1例化疗致Ⅳ度骨髓抑制伴中性粒细胞减少性发热的病例分析

张 问 邵长艳 沈 伟 张广超 李双娇 马艳葳 段大航 王立英

化疗是癌症的主要治疗方法之一，化疗引起的一系列副作用是不可避免的。骨髓抑制是化疗最常见的限制性毒副反应，由骨髓抑制导致的中性粒细胞减少性发热(FN)是化疗后严重并发症，不仅会引发各种感染、降低患者生活质量、延长住院时间，还可导致此后的化疗剂量减少、化疗间隔延长、降低治疗的有效率，影响远期效果，甚至造成患者死亡[1]，应引起足够重视。

1.病例资料

患者，男性，62岁，身高167cm，体重45kg，体表面积(BSA)1.59m2，KPS评分70分。2020年11月因“腹部疼痛15天，伴小便发黄7天”就诊于我院普外科，行腹部CT示：十二指肠壶腹区占位性病变并胆系扩张。2020年11月17日行十二指肠切除术，术后病理回示：(十二指肠壶腹区)中-低分化腺癌，S切=3×1.8cm，脉管内查见癌栓，累及神经，累及胰腺，十二指肠乳头查见癌栓。2021年6月28日行靶区放射治疗，7月15日行卡培他滨1.5g,2次/日,d1～d14化疗一周期，后出现骨髓抑制Ⅱ度，消化道反应Ⅰ度。2021年8月19日为继续治疗收住我院肿瘤内科。患者既往糖尿病史2年，给予甘精胰岛素、门冬胰岛素控制血糖，否认家族遗传病史。无吸烟、饮酒史，无食物、药物过敏史。入院诊断：胰腺恶性肿瘤术后放化疗后。

2.治疗经过

8月19日入院后进行血常规、生化相关检查，结果白细胞数2.43×109/L，血红蛋白浓度95.0g/L，谷丙转氨酶88.9U/L，谷草转氨酶47.3U/L，葡萄糖14.0mmol/L。治疗上暂给予升白细胞、降糖、保肝、护胃、营养支持等对症治疗。8月21日排除化疗禁忌后行“GT”化疗方案即“吉西他滨1.6g d1,d8+白紫(白蛋白结合型紫杉醇)0.2g d1,d8”并辅以帕洛诺司琼、福沙匹坦双葡甲胺预防呕吐。8月24日出现Ⅲ度骨髓抑制，8月27日出现Ⅳ度骨髓抑制，给予人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)、重组人血小板生成素(rhTPO)、注射用人白介素-11(rhIL-11)升白细胞和血小板。鉴于患者出现Ⅳ度骨髓抑制导致第8日的化疗中断，8月30日外周血细胞数开始回升，9月1日达峰值后缓慢回落，到9月4日出院前外周血细胞数虽未达到正常水平，但较前已好转。8月27日患者体温38℃，给予哌拉西林他唑巴坦4.5g,每12小时1次抗感染治疗，用药第3天体温降至36.2℃，感染得到控制。8月28日给予核黄素磷酸钠预防口腔炎和升血小板治疗(见表1)。经治疗后患者生命体征平稳，无其他不适，2021年9月4日患者要求出院，1周后电话随访，患者情况稳定。

表1 患者住院期间主要治疗药物

续表1

3.讨论

化疗致骨髓抑制影响因素众多，与化疗方案、药物毒性、剂量强度、化疗前白细胞水平、多程化疗及放疗史、有无骨转移及合并免疫系统疾病等多种因素有关[2]。患者8月21日行“吉西他滨+白紫化疗方案”。美国FDA因该化疗方案可延长胰腺癌患者的生命，将该方案用于转移性胰腺癌的一线治疗。《胰腺癌综合诊治指南(2018版)》[3]对不可切除的局部进展或合并远处转移且体能较好者推荐“吉西他滨+白紫”方案，体能较差者选择吉西他滨单药治疗。该患者自发病以来体重下降5kg，目前体重45kg，饮食、睡眠欠佳，存在贫血，KPS评分70分，体能状态较差。临床药师建议，目前患者可考虑吉西他滨或白紫单药治疗方案。指南[3]中白紫的推荐剂量为125mg/m2，吉西他滨的推荐剂量为100mg/m2，根据患者的BSA 1.59m2计算得出白紫标准化疗剂量为198.8mg，吉西他滨标准化疗剂量为159mg，该患者实际化疗药物剂量分别为白紫200mg，吉西他滨160mg，符合用药标准，因药物剂量过大引起的Ⅳ度骨髓抑制可排除。吉西他滨与紫杉醇的剂量限制性毒性均为骨髓抑制，二者联合虽然可提高胰腺癌的治疗效果，但同时也会增加骨髓抑制程度。研究显示与紫杉醇有关的骨髓抑制发生率高达47%[4]，提示该患者化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，可能与白紫和吉西他滨联用导致化疗毒性叠加有关。该患者既往有放疗和化疗史，入院时血细胞数分别为白细胞2.43×109/L，红细胞3.27×1012/L，中性粒细胞1.73×109/L。因此该患者出现Ⅳ度骨髓抑制可能与存在放疗和化疗史致自身骨髓储备能力不足有关。对于高风险化疗方案[5]，rhG-CSF预防性用药能有效降低感染率和中性粒细胞减少症的发生风险。患者入院时即存在Ⅱ度骨髓抑制，为保障后续化疗方案的进行，8月19日至20日给予rhG-CSF 200μg升白治疗，8月21日白细胞、中性粒细胞分别升至8.6×109/L、7.6×109/L，并行“GT”第1日化疗方案。8月24日即化疗后第4天患者出现Ⅲ度骨髓抑制，遂又给予rhG-CSF 200μg升白治疗至8月31日停药；8月27日出现Ⅳ度骨髓抑制，白细胞数降至0.7×109/L，中性粒细胞降至0.5×109/L，于8月30日血细胞数开始回升。患者外周血细胞出现低谷，与使用细胞周期特异性药物(吉西他滨、白紫)及使用rhG-CSF对中性粒细胞的发育和分化调节有关[5]。rhG-CSF是在化疗后第4天用药，与化疗药物给药结束间隔超过48小时，故升白药物的给药剂量、给药时机及停药时机均合理。因患者8月24日至27日使用rhIL-11 2400万U出现脚踝处水肿，于8月28日改用rhTPO 15000U升血小板。rhTPO为促血小板细胞因子药物，可以减轻肿瘤患者接受化疗后血小板计数下降的程度，并缩短血小板减少的持续时间。研究报道[6]，与rhIL-11相比rhTPO的不良反应更少、症状轻微且不会诱发心脏问题，对于使用具有心脏毒性化疗方案的患者，使用rhTPO可能具有更好的安全性。根据《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)》[7]当化疗过程中同时发生白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可与rhG-CSF或重组人红细胞生成素联合应用。患者9月1日血小板恢复正常，故给予rhTPO 15000U是合理的。研究表明[8]，核黄素磷酸钠能有效预防肿瘤患者化疗所致的口腔溃疡，并对化疗引起的骨髓抑制亦有一定保护作用。核黄素是人体重要营养物质，参与机体的生物氧化反应及能量代谢过程，可促进上皮组织的再生，增加机体的抗氧化功能和能量代谢，从而提高机体的免疫力。该患者属出现Ⅳ度骨髓，口腔自洁作用减弱，加之化疗后食欲减退，核黄素摄取减少，易引起消化道黏膜损害，因此给予核黄素磷酸钠预防口腔溃疡和辅助升血小板是合理的。

患者于8月27日出现体温升高，最高达38.0℃，医生考虑为中性粒细胞减少性发热，给予哌拉西林他唑巴坦4.5g,每12小时1次,用药后第3天体温降至36.2℃。根据《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)》[9]，对所有中性粒细胞减少性发热患者，在获取血培养后、任何其他检查完成前立即开始经验性广谱抗生素治疗，以避免进展为脓毒综合征及可能的死亡。

目前我国中性粒细胞缺乏患者能够明确感染部位者占50%左右，最常见的感染部位是肺，常见致病菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌等，对高危患者应给予覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物[10]。根据2020年我院细菌耐药监测报告显示，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率为7.03%、14.29%、12.86%，对头孢哌酮舒巴坦的耐药率为8.53%、22.06%、24.88%，对头孢吡肟耐药率为21.48%、32.74%、16.27%，对亚胺培南耐药率为2.30%、18.15%、17.14%，只有肺炎克雷伯菌对头孢吡肟耐药率>30%。2020年我院临床分离出的细菌中以革兰阴性杆菌为主，高发科室依次是重症医学科一病区、重症医学科二病区、普外科一、心胸泌尿外科、呼吸与危重症医学科等。肿瘤内科不在高发科室内，所以选择哌拉西林他唑巴坦4.5g，每12小时1次抗感染是合理的。8月24日患者白细胞、中性粒细胞数分别降至1.4×109/L、1.0×109/L，临床医师未及时给予针对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的预防性方案，导致8月27日患者出现发热，因此临床药师认为医师未把握住患者的抗菌药物给药时机。

通过病例分析发现，该患者化疗剂量强度适宜，未出现骨转移及免疫系统疾病，故认为Ⅳ度骨髓抑制的原因与化疗方案的选择、化疗药物毒性叠加、自身骨髓储备能力不足、存在化疗及放疗史有关。临床药师认为临床医师在化疗方案选择和抗菌药物给药时机上存在不足，因此，对出现骨髓抑制尤其是出现中性粒细胞减少性发热的患者，需要临床药师协助临床医师结合患者具体情况制定个体化用药方案，并进行风险评估，提出合理用药建议，尽可能地将预估风险降到最低，帮助患者平稳度过骨髓抑制期，从而提高患者的生存率。