313例前列腺腺癌病理学分级特征：依据ISUP(2019)Gleason分级系统

孙华君，史艳芬，杨 越，于帅霞，徐 钢，宋林红

前列腺癌是全球男性发病率位居第二的恶性肿瘤，以前列腺腺癌最常见。2015年前列腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第6位，病死率位居第10位[1]，且近年发病率显著上升[2]。前列腺腺癌病理学分级和分期是最重要的预后、治疗评估手段之一[3]。Gleason分级系统是国际应用最广泛的前列腺癌病理分级系统。2005年和2014年，国际泌尿系病理学会(International Society of Urological Pathology, ISUP)对Gleason分级系统进行修订[4-5]，WHO(2016)泌尿和男性生殖系统肿瘤分类采纳了ISUP(2014)会议关于前列腺癌Gleason评分(Gleason score, GS)及分级系统(Prostate Cancer Grade Group system, GGs)的共识，2019年ISUP再次更新了Gleason分级系统[6]。目前尚未见我国较大规模前列腺腺癌病理分级特征的相关报道，尤其是依据WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)会议共识修订的Gleason分级系统。本文收集313例前列腺癌标本，依据ISUP(2019)Gleason分级系统复评切片并探讨其病理分级特征。

1 材料方法

1.1 临床资料收集2014年1月～2017年12月四川省人民医院病理科接收的系统性穿刺及根治前列腺腺癌标本570例。排除取得标本前接受激素、放射等治疗的患者，最终纳入前列腺癌313例，其中根治标本120例，穿刺标本193例(无相应根治标本)，患者年龄46～91岁，平均71.94岁。120例行根治切除术的患者中，36例曾获得穿刺标本，用于统计穿刺和根治标本的病理分级符合率。2014年1月～2017年12月四川省人民医院病理科的病理报告均依据当时的Gleason分级系统进行评分。

1.2 切片复评根据WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)更新的Gleason分级系统，复评313例前列腺腺癌切片。由2名5年以上主治医师分别进行双盲评估，有分歧的病例两位医师共同会诊。前列腺根治标本部分取材，当根治标本含有1个以上癌灶时，每个癌灶分别评分，将最高评分作为该病例的最终评分；系统性前列腺穿刺标本综合全部癌组织进行评分。复评前GS参考原病理诊断报告，并进行GGs分组。

1.3 统计学分析采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，单因素方差分析比较复评切片前、后，前列腺癌病理分级差异以及复评后整体标本、穿刺标本和根治标本间病理学分级差异。将患者按年龄分五组，分别为46～55岁、56～65岁、66～75岁、76～85岁和>85岁组。单因素方差分析比较各年龄组间病理分级差异，Scheffe法分析各病理分级间患者年龄差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 313例前列腺癌病理分级总体特征依据313例患者原病理报告的GS进行GGs分组，WHO/ISUP 1组(≤6分)19例(6.07%)，2组(3+4)31例(9.90%)，3组(4+3)68例(21.73%)，4组(3+5/4+4/5+3)123例(39.30%)，5组(4+5/5+4/5+5)72例(23.00%)。依据WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修订的GS和GGs指南复评切片后，如表1所示，313例前列腺癌整体及120例根治标本的病理分级占比均为WHO/ISUP 3组最高，其次为WHO/ISUP 4组、5组和2组，WHO/ISUP 1组占比最低；而穿刺标本病理分级占比为WHO/ISUP 4组(32.64%)最高，其次为WHO/ISUP 5组(29.53%)、3组(28.50%)，WHO/ISUP 2组(7.25%)和1组(2.07%)占比最低；313例前列腺腺癌复验切片前、后的病理分级占比差异无统计学意义(P=0.829)。复验切片后，193例穿刺标本和120例根治标本的病理分级占比差异有统计学意义(P=0.002，图1)。

图1 313例前列腺腺癌WHO/ISUP病理学分组占比

复评切片后，87例WHO/ISUP 4组患者中，GS 4+4分者85例，占比97.70%(85/87)；GS 3+5分者2例(2.30%，2/87)，且均为穿刺标本；GS 5+3分者0例。而原病理报告诊断GS 5+3分2例，经复验修正GS分别为4+3分(图2A～C)和5+4分(图2D～F)；原病理报告诊断为GS 3+5分1例，经复验切片修正GS为3+4分。

图2 A.原诊断GS 5+3的癌组织，复评切片后判为4+3；B.A图红色框的放大，形成良好的腺体，3分区域；C.A图黄色框的放大，融合小腺体，4分区域；D.原诊断GS 5+3的癌组织，复评切片后判为5+4；E.D图红色框的放大，除个别小腺体有管腔形成，大部分腺体均见形成不良、共壁、融合的4分形态，且4分占比高于3分；F.D图黄色框的放大，5分区域

2.2 36例穿刺后根治患者的病理分级依据旧诊断系统，36例穿刺后根治患者根治与穿刺标本的病理分级符合率为38.89%(14/36)。依据WHO/ISUP(2016)及ISUP(2019)更新的GS和GGs标准，根治与穿刺标本的病理分级符合率为55.55%(20/36)，高于旧诊断系统的病理分级符合率。16例不符合病例中，根治标本相对穿刺标本的病理分级上调者10例：其中穿刺病理2例WHO/ISUP 1组(3+3)上调为2组(3+4)；5例WHO/ISUP 2组(3+4)上调为3组(4+3)；3例WHO/ISUP 4组(4+4)上调为5组(4+5)；70%(7/10)表现为低级别上调为中级别。根治后病理分级下调者6例：其中2例WHO/ISUP 3组(4+3)下调为2组(3+4)；2例WHO/ISUP 4组(4+4)下调为3组(4+3)；2例WHO/ISUP 5组(4+5)下调为3组(4+3)；66.66%(4/6)表现为高级别下调为中级别。上述结果提示前列腺癌根治病理分级相对于穿刺标本，表现为“趋中”现象，即低级别组上调，高级别组下调。

2.3 前列腺癌病理分级和患者年龄的相关性复评切片后，比较各病理分组患者间的年龄(表1)，发现WHO/ISUP 3组患者年龄(74.27±7.13岁)显著高于WHO/ISUP 2组、4组和5组患者[分别为(70.29±7.82)岁、(71.53±7.91)岁和(71.94±8.12)岁，P=0.009、0.023和0.001，图3A]，WHO/ISUP 1组(75.50±6.87岁)由于病例数较少(8例)，与WHO/ISUP 2组、3组、4组和5组患者年龄差异均无统计学意义(P=0.092、0.676、0.179和0.084)。将313例患者依据年龄分成五组，分别为46～55岁、56～65岁、66～75岁、76～85岁和85岁以上组。66～75岁年龄组患者占比最高(46.01%)，其次为76～85岁(29.39%)和56～65岁(17.57%)，46～55岁和>85岁组占比最低(为3.51%)(表2)。前列腺癌患者占比从46～55岁组到66～75岁组呈现随年龄升高趋势，而76～85岁和>85岁组又依次降低(图3B)。各年龄组患者间病理分级占比差异无统计学意义(P=0.534，表2，图3C)。

表1 复验切片前后各WHO/ISUP分组占比及患者年龄

表2 各年龄组患者占比及WHO/ISUP病理学分组情况[n(%)]

图3 313例前列腺腺癌病理分级与患者年龄的相关性：A.各病理分组患者的年龄均数；B.各年龄组患者占313例患者的总体百分比；C.各年龄组患者WHO/ISUP病理分组的占比；*P<0.05

3 讨论

Gleason分级系统是前列腺腺癌危险度分级及指导患者预后、治疗的关键指标[7-8]，目前采用WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修订版本[9]。欧美国家报道的前列腺癌病理分级数据显示，其前列腺癌以ISUP 2组和3组发病率最高，其次为1组和5组，4组患者占比最低(3.7%～5%)[10-11]，表现为中～低级别腺癌占比高于高级别腺癌。目前未见我国较大规模前列腺癌病理分级特征的相关报道，尤其是依据WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)会议修订的GS分级标准。

本研究利用313例前列腺癌标本，遵循WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修订的Gleason分级标准复评切片，总结前列腺癌病理分级特征。复评切片后病理分级与原诊断病理分级的不一致率为20.45%(64/313)，其中分级上调42例，下调22例，但差异无统计学意义。导致复评前、后病理分级之间差异的主要原因为：(1)穿刺标本中，未将小比例的高级别成分纳入GS，或将<5%的低级别成分纳入了GS；(2)混淆了筛状结构中的致密嗜酸性分泌物和坏死组织；(3)分支和发育不良的腺体误判为3分；(4)假增生性癌误判为4分；(5)含有印戒细胞的5分结构误判为4分；(6)前列腺导管内癌伴浸润癌时，依据ISUP(2019)应根据其结构评分并纳入GS。由于实验室间诊断标准及病理医师之间认知的差异，前列腺癌病理分级误判的现象非常普遍，Kryvenko等[12]复验了3个诊断中心40例GS 5+3的病理切片，复验后仅4例仍为GS 5+3，原评分误判率达90%(36/40)。他们认为具有挑战性的结构模式为发育不良的腺体、印戒细胞样特征、萎缩性癌、导管腺癌和黏液性癌。期待未来有多中心参与的大宗病理形态学研究，提供更多关于易混淆、误判的腺癌结构特征认定的成果。

本组313例前列腺癌的病理分级特征表现为WHO/ISUP 3组(29.07%)最高，其次为WHO/ISUP 4组(27.80%)、5组(27.80%)，WHO/ISUP 2组(12.78%)和1组(2.56%)占比最低；显著不同于欧美国家的前列腺癌病理分级特征(低级别癌比例高于高级别癌)。我国地域辽阔，区域间经济发展水平及暴露危险因素不同，前列腺癌的发病及死亡情况也存在差异[13]，但总体发病率低于而病死率高于欧美国家[14-15]。我国晚期前列腺癌比例高于欧美国家[16-17]，也许是病死率高的原因之一，但高级别前列腺癌比例较高应该也是导致高病死率的主要原因。

GS 7分的前列腺癌因GS 3+4和GS 4+3(以4分占比50%为界划分)之间临床预后差异显著，被GGs区分为2组和3组[10]。虽然Gleason 8分的前列腺癌异质性极强，包含了Gleason 3～5分的形态谱和3种不同的GS组合(4+4、3+5和5+3)，但均被归为WHO/ISUP 4组。4+4、3+5和5+3的生物学和预后等价性，自GGs问世以来已经面临了7年的挑战。Mahal等[18]认为GS 5+3患者前列腺癌相关致死风险是GS 4+4和3+5患者的2倍，而与GS 9分患者的预后相似。芝加哥前列腺癌中心的研究表明，评分为GS 3+5/5+3患者对外照射治疗的反应比GS 4+4差[19]。然而，2020年Kryvenko等[12]提出GS 5+3是极罕见的肿瘤实体，他们复验了14 359例活检和6 727例根治标本，分别有1例和0例为5+3，总占比仅为0.004%(1/21 086)。因此他们质疑所有仅依靠数据库资料为研究基础而缺乏复检切片得出肿瘤分级的研究结果，认为应将GS 4+4、3+5和5+3统一管理。本研究复验切片结果显示，WHO/ISUP 4组中，GS 4+4占比97.70%(85/87)，3+5占比2.30%(2/87)，5+3者0例。虽然本研究关于GS 5+3发病率的结果与Kryvenko等的结果类似，但本研究纳入的病例数(单中心，313例)远小于Kryvenko的研究(多中心，21 086例)，仍存在抽样偏差的可能。鉴于本组中WHO/ISUP 4组的占比远高于欧美国家(27.80%和3.7%～5%)，中国前列腺癌GS 5+3和3+5的发病率仍需要多中心大样本全面复检切片的研究加以验证，是否将4+4、3+5和5+3患者统一管理也需要更多临床病理研究进一步探索。

多项研究表明，12%～92%的患者前列腺活检和根治标本的GS不一致[20-22]。本研究把36例患者依据不同的Gleason分级系统评分，结果显示依据ISUP(2019)Gleason分级系统，根治标本与穿刺标本的病理分级符合率为55.55%，显著高于旧诊断系统的符合率(38.89%)。ISUP(2019)Gleason分级系统相对于旧评级系统，穿刺标本对于根治标本病理分级的指导意义更强。同时我们发现，根治后的前列腺癌病理分级相对于穿刺标本，表现为“趋中”现象，即低级别组上调，高级别组下调，与Altok等[23]的研究结果类似。

本研究比较了各GGs组别患者年龄，发现WHO/ISUP 3组患者的年龄显著高于WHO/ISUP 2组、4组和5组患者，提示WHO/ISUP 3组患者不仅占比最高，且年龄最大。我国前列腺癌的发病和死亡风险均受年龄效应的显著影响，从15～19岁到75～79岁，前列腺癌的发病和死亡风险分别增加178.1倍和365.52倍[24]。本研究发现46～55岁到66～75岁前列腺癌患者的占比随年龄升高而升高，76～85岁组和>85岁组又依次降低。我国男性平均寿命约74.6岁，75岁以上前列腺癌患者占比降低的原因应为该年龄段的总人口基数下降，而非发病风险降低。

总之，本组313例前列腺癌的病理学分级特征表现为中、高级别前列腺癌占比高于低级别癌，显著不同于欧美国家的前列腺癌病理分级特征。GS 3+5和5+3在WHO/ISUP 4组中较罕见。ISUP(2019)Gleason评分系统相对于旧Gleason评分系统，穿刺标本病理分级对于根治标本病理分级的指导意义更强。