冠心平片治疗冠心病的Meta分析和序贯分析

嵇佳林 刘晶 王雪黎 冯泓琳 韩旭

2020年WHO最新报告显示,1990～2019年心血管疾病(CVD)患病率持续攀高，几乎提升了1倍；2019年全世界死亡人员中,因CVD致死的占1/3。冠心病(CHD)是全世界病死风险最大的其中一类疾病，有“人类的第一杀手”之称[1-2]。2022年我国发布的《中国心血管健康与疾病报告2021》显示,CHD是患病率、致死率最高的重大慢病之一，累及我国1139万人群，且呈现出年轻化与仍处于上升阶段的趋势[3]，给社会、经济带来日益加剧的负担。相关研究表明，中成药治疗CHD在减轻心绞痛(AP)、提升生活质量(QOL)、降低心血管事件与不良反应发生风险等方面存在一定的优势[4]。冠心平片为江苏省中医院的名中医李七一、韩旭教授基于古方与多年行医的经验，积累、化裁、研究而成的一种中药复方制剂，国家专利授权。本研究旨在通过Meta分析和序贯分析，评估冠心平片治疗CHD的临床疗效，为临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索中国知网、Embase、维普、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方、PubMed、Cochrane Library等数据库，查找国内外公开发表的冠心平治疗CHD的临床研究，时限从建库至2022年6月。中文主题词为冠心病、冠心平；英文主题词为coronary heart disease、Guanxinping。

1.2 纳入标准 (1)研究类型：病例对照研究或随机对照试验(RCT)；(2)研究对象：符合CHD西医诊断标准的病人；(3)干预方案：试验组采用冠心平片或冠心平片联合常规西药治疗，对照组使用常规西药或心可舒片、益心舒片等同类中成药联合常规西药治疗；(4)观察指标：①综合疗效；②心电图疗效；③中医证候疗效。

1.3 排除标准 (1)个案报道、动物实验或综述等文献；(2)重复文献、文献中资料不完善者；(3)纳入对象存在其他系统的严重疾病的文献；(4)纳入对象含妊娠期女性、儿童的文献；(5)研究中未能体现冠心平片临床疗效的文献；(6)结局指标模糊不清或数据错误文献。

1.4 文献筛选、资料统计和质量评价 本次研究进行文献筛选的软件为NoteExpress，首先排除重复文献，再依次通过阅读标题、摘要、全文等途径筛选得到最终与纳入标准相符的文献。资料统计则利用预先设计的统计表，提取纳入文献的第一作者、样本量、发表时间、干预情况、结局指标等信息。最后，采用Cochrane偏倚风险评估工具，逐一评估其随机方案、数据完整性、隐藏方案、盲法、选择性报告、其他偏倚等6项指标，以此进行质量评价。

1.5 统计学方法 Meta分析使用RevMan 5.3完成。异质性检验依据Q检验和I2检验，如果P>0.01且I2<50%，说明异质性较小，使用固定效应模型(FEM)分析；反之，则使用随机效应模型(REM)分析。试验序贯分析使用TSA 0.9进行，若结果中累计Z值达到TSA界值，则提示当前结果具有结论性。通过Stata 15.0评估发表偏倚。采用GRADEprofile r3.6评价结局指标的证据质量，评价要素涉及研究的局限性、发表偏倚、间接性、不一致性与不精确性等。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索条件检索各大数据库，一共获得269篇文献，经过阅读标题、摘要等方式，剔除重复文献、动物实验、基础研究、综述等文献共226篇，审阅全文后剔除文献18篇，包括7项结局数据重复的研究和11项干预措施不相符的研究。最终纳入25项临床研究，均为中文文献，总样本量1968例，包括试验组987例和对照组981例。

2.2 纳入文献基本特征 共纳入25项研究，全部为中文文献。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究质量评价 采用Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价，经审核纳入的研究均为RCT，其中13项研究提及随机方案，25项研究均没有描述隐藏方案、干预盲法和测量盲法，25项研究均未发现结局数据缺失或选择性报告偏倚。从评估结果看来，纳入研究的整体质量一般。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床综合疗效:本次研究共纳入25项研究，其中15项研究[5, 7, 10-15, 19, 21-23, 25, 26, 28](共涉及1337例病人)对临床综合疗效指标进行了观察，Q检验和I2提示研究间异质性较小(P=0.93,I2=0%)，故采取FEM合并分析。结果显示，冠心平片治疗CHD的临床综合疗效相较对照组有明显优势，差异有统计学意义(OR=2.78,95%CI：2.11～3.68,P<0.001)。见图1。

图1 冠心平片治疗CHD临床综合疗效Meta分析森林图

2.4.2 心电图疗效:所有研究中，共有18项研究[5, 6, 8-11, 13, 14, 16-20, 24-27, 29]报道了心电图疗效指标，包含了1222例病人，实施异质性检验发现，Q检验与I2检验表明研究间存在较小异质性(P=0.48,I2=0%)，故采取FEM分析。结果表明，冠心平片治疗CHD较对照组疗效更明显(OR=2.63,95%CI：2.01～3.45,P<0.001)。见图2。

图2 冠心平片治疗CHD心电图疗效Meta分析森林图

2.4.3 中医证候疗效:纳入文献中13项研究[5, 6, 8, 9, 16-18, 20, 24-27, 29]报道了中医证候疗效，经异质性检验，各研究间存在较小异质性(P=1.00,I2=0%)，故选择FEM合并分析。结果发现，冠心平片治疗CHD的中医证候疗效优于其他常规西药或中成药(OR=3.27,95%CI：2.29～4.66,P<0.001)。见图3。

图3 冠心平片治疗CHD中医证候疗效Meta分析森林图

2.5 发表偏倚 以临床综合疗效为指标绘制漏斗图，以治疗组有效数、治疗组非有效数、对照组有效数、对照组非有效数为依据，结果显示散点散在分布于漏斗图内外，左右几乎呈对称分布，表明本次研究无显著发表偏倚，见图4。

图4 冠心平片治疗CHD临床综合疗效的漏斗图

2.6 试验序贯分析 采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析，以临床综合疗效为指标，Ⅰ类错误概率α=0.05，信息轴是累计纳入研究的样本量，统计效能定为0.8，期望信息值(RIS)则是本次Meta分析需要的样本量[30]。TSA结果显示，在第5项研究时，累计Z值穿过TSA界值，提示冠心平片治疗CHD临床综合疗效的受益具有确切的结论性，为节约社会资源可及时终止相关研究，见图5。

图5 冠心平片治疗CHD临床综合疗效的TSA分析

3 讨论

CHD在中医上属于“胸痹”范畴，临床主要症状为胸闷、胸痛，甚至出现胸痛彻背、气短、喘气不能卧等症状。胸痹的病位在心，其基本病机为本虚标实，本虚主要为气、血、阴、阳之虚损，标实则包括血瘀、寒凝、痰浊、气滞等，其中以气阴亏虚、痰瘀互结最多见，故治疗胸痹应以补气养阴、活血祛瘀、化痰为基本原则。冠心平片由黄精、当归、参三七、瓜蒌皮及甘松等五味中药组成，其中的黄精、当归二味中药源于李东垣创立的“当归补血汤”，其中以黄精易黄芪，取其补气之效，黄精药效更为平和，阴阳双补、心肺肝三脏同补，是为君药，以谋“治病求本”之意；当归的功效为养血活血，补中有行而不滞，两者配伍可益气生血。三七与当归皆为臣药，具有化瘀生新、行滞通脉之功。佐药为瓜蒌皮，其具有宽胸化痰、开痹散结的功效。甘松善治“卒心腹痛满”，是为使药。综观全方，标本同治，攻补兼施，是治疗CHD心绞痛的验方、良方[31]。

Meta分析结果表明，冠心平片治疗CHD在临床综合疗效、心电图疗效、中医证候疗效等方面均明显优于对照组，说明冠心平片治疗CHD心绞痛效果良好，对病人临床症状有明显的改善作用。TSA分析能够尽可能减少随机误差、系统偏倚，提高结果的可靠性，经TSA校正后，本研究结果证实了冠心平片治疗CHD心绞痛的临床疗效，证据稳健。

由于本次纳入研究的文献质量及数量上存在限制，所以以上结论尚有待进一步探讨和验证，期待后续更多质量较佳的多中心随机对照盲法试验的出现。