血清sCD163/sTWEAK比值与老年社区获得性肺炎住院病人不良心血管事件的相关性分析

刘航序 孙成龙 冯在榜 靳钰

社区获得性肺炎(community acquired pneumnia，CAP)是一种累及肺泡的急性肺部感染，在全球范围内每年可导致超400万病人死亡[1]。近年来CAP发病率逐年升高，严重威胁人类健康。心血管事件(cardiovascular events，CVE)在CAP病人中较为常见，30%的CAP住院病人可能出现CVE，CVE的发生与CAP病人死亡率增加有关[2]。利用生物标志物识别早期CVE高风险的CAP病人，可能有助于优化个性化治疗方案，从而改善预后。可溶性血红蛋白清道夫受体163蛋白(soluble haemoglobin scavenger receptor，sCD163)可特异性识别血红蛋白，参与调控促炎及抗炎因子的表达[3]。有研究证明，sCD163在动脉粥样硬化病人中表达增加，且能够作为诊断动脉粥样硬化的临床指标[4]。sCD163可与肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis, TWEAK)特异性结合，在机体中发挥抗炎作用。TWEAK具有多种生物学功能，可诱导血管生成、促使炎性因子释放、刺激细胞生长，在心血管疾病中扮演重要角色[5]。可溶性肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子(sTWEAK)是TWEAK的可溶形式，sTWEAK 水平可作为慢性肾功能衰竭、非缺血性心力衰竭和慢性稳定型心力衰竭病人死亡率和预后的标志物[6]。本研究通过检测老年CAP病人血清sCD163/sTWEAK的变化，分析血清sCD163/sTWEAK与CVE的关系，以期为预测老年CAP病人发生CVE提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年5月至2021年10月本院收治住院的CAP病人154例为研究对象，年龄60～84岁，平均(70.01±7.84)岁，其中男90例，女64例。纳入标准：(1)符合CAP诊断标准[7]；(2)临床资料完整；(3)病人或家属知情同意。排除标准：(1)入院48 h后发生的肺炎；(2)免疫抑制者；(3)肺感染性因素导致的类似肺炎的影像学改变、体征或临床症状，如肺癌、肺间质病、肺结核、肺不张、肺水肿等；(4)合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病者。

1.2 临床资料收集 通过电子病例系统收集所有研究对象的一般资料，包括年龄、性别、入院当天肺炎严重性指数(pneumonia severity index，PSI)、CURB-65评分、基础疾病(如高血压、糖尿病、冠心病等)、血压、体温、白细胞计数、血小板计数、白蛋白、动脉血氧饱和度、是否存在多肺叶病变、是否存在酸中毒等。

PSI评分[8]：共分5级，Ⅰ级无需评分，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级分别为≤70分、71～90分、91～130分和>130分。PSI评分越高，病情越严重。

CURB-65评分[9]：包括意识错乱、年龄≥65岁、SBP<90 mmHg或DBP≤60 mmHg、呼吸频率≥30次/min，每项1分，共5分，评分越高，病情越严重。

1.3 血清sCD163、sTWEAK水平检测 病人入院后于次日清晨取空腹肘静脉血5 mL，离心取上清液，收集血清备用。采用ELISA法检测血清sCD163、sTWEAK浓度，分别采用Human sCD163 ELISA Kit(E-EL-H0036c，武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)、Human sTWEAK ELISA试剂盒(JL19616，上海江莱生物科技有限公司)进行检测，根据相应的说明书进行操作。

1.4 分组及短期预后随访 统计CAP病人住院期间CVE的发生情况，CVE主要包括：(1)新发心律失常，包括室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、心房颤动和心室颤动；(2)新发心力衰竭或心力衰竭恶化；(3)新发心肌梗死。根据是否合并CVE分为CVE组(72例)及无CVE组(82例)。此外，统计所有病人入院30 d内的生存情况，并根据是否死亡分为死亡组(12例)及生存组(142例)。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组间性别、CAP发病至入院时间、吸烟、糖尿病、低血压、呼吸频率>30次/min、CURB-65评分≥3分、多肺叶病变、发热、动脉血氧饱和度<90%的病人所占比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。CVE组高血压、冠心病、慢性心力衰竭、慢性肾脏病、意识改变、PSI评分≥Ⅳ级、酸中毒及低白蛋白血症病人比例均高于无CVE组(P<0.05)，年龄、白细胞计数、血小板计数、sCD163、sTWEAK及sCD163/sTWEAK水平均高于无CVE组(P<0.05)。见表1。

2.2 多因素Logistic回归分析影响CVE发生的相关因素 将表1中单因素分析有差异的因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、慢性心力衰竭、PSI评分及sCD163/sTWEAK是影响CVE发生的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表1 2组一般资料比较(n，%)

表2 多因素Logistic回归分析影响CVE发生的相关因素

2.3 入院30 d内不同生存状况CAP病人血清sCD163/sTWEAK比较 CVE组病人入院30 d内死亡11例(15.28%)，无CVE组病人死亡1例(1.23%)，2组死亡率比较差异有统计学意义(P<0.05)。死亡组病人血清sCD163/sTWEAK[0.40(0.24，0.80)]明显高于生存组[0.27(0.12，0.43)],2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 CAP病人入院30 d内死亡的影响因素分析 将临床常见危险因素及sCD163/sTWEAK纳入COX回归模型，结果显示年龄≥75岁、PSI评分≥Ⅳ级、合并CVE及sCD163/sTWEAK≥0.35是CAP病人入院30 d内死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 COX回归分析CAP病人入院30 d内死亡的影响因素

3 讨论

CAP是一种常见且致命的感染，为全球医疗保健系统带来巨大的挑战，每年可造成全球400万人死亡[10]。CAP病人的不良预后通常与疾病严重程度、病人特征和合并症有关。大约1/3的CAP病人在住院期间会发生CVE事件，CVE的发生可显著增加病人30 d死亡、进入重症监护病房及住院时间延长的风险[11-12]。老年病人常合并多种基础疾病，免疫功能低下，相关风险事件发生率更高。CAP对机体造成的改变可对CVE产生直接或间接的影响，感染通过产生和释放多种介质引起炎症反应，从而引发如凝血激活、血小板聚集增强和心肌损伤等全身效应；炎症反应介质还可以改变心肌细胞的电生理特性，增加心律失常的易感性，尤其是心房颤动；此外，肺炎链球菌是CAP最常见的细菌因子，肺炎链球菌溶血素的激活可导致心脏毒性，造成心肌损伤[13]。本研究结果显示，CVE组病人入院30 d内死亡率(15.28%)明显高于无CVE组病人(1.23%)，且合并CVE是CAP病人入院30 d内死亡的独立危险因素。陈亮等[14]研究显示，合并CVE的病人入院后30 d病死率为17.6%，此外，Violi等[11]研究也表明，未合并CVE与合并CVE的CAP病人入院30 d病死率分别为4.5%和17.6%，合并CVE使CAP病人入院30 d病死率提高约4.5倍。本研究中纳入的病人年龄较大(60岁以上)，随着年龄的增加，发生严重合并症的风险增加，因而死亡率有所提高。有研究发现，CVE通常发生在入院后1周内，早于卒中(约1周)及肺栓塞(1～2周)[14]，提示应在诊断CAP后尽早预防CVE的发生，从而降低CVE发生率及病人死亡率。

CD163在单核细胞及巨噬细胞表面表达，其在炎症刺激下脱落，形成sCD163，发挥抗炎作用。sCD163为CD163的可溶性形式，CD163可识别TWEAK，二者结合具有抗炎作用，还可促进细胞生长，加速血管生成，诱导炎性因子释放[15]。sCD163可提高脂质成分、胆固醇对血管内皮细胞的黏附能力，进而加剧粥样斑块的形成。研究发现，急性冠脉综合征病人sCD163呈高表达，且与冠脉病变严重程度呈正相关，可成为急性冠脉综合征的理想诊断指标[16]。王磊等[17]研究发现，心房颤动病人血清sCD163水平升高，且与心房颤动的发病及进展有关，有潜力成为监测心房颤动病情变化的生物标志物。sTWEAK可通过与其特异性受体Fn14结合，诱导黏附蛋白表达，参与动脉粥样硬化发生发展的全过程，如血管生成、内皮功能失调、斑块慢性炎症及斑块破裂等，sTWEAK还可诱导血管壁细胞增殖、迁移，进而促进动脉粥样硬化斑块进展[18]。研究发现，血清sTWEAK在动脉粥样硬化病人血清中表达升高，其水平越高，冠状动脉病变越严重，且sTWEAK高表达病人发生CVE的概率明显高于sTWEAK低表达病人[19]。有学者提出，sCD163/sTWEAK可作为心血管疾病严重程度及疾病进展的预测指标。Rusu等[20]研究显示，sCD163/sTWEAK是血液透析病人心血管疾病的影响因素，sCD163/sTWEAK增加可增加心血管疾病的发生概率。但Mrak等[3]研究则显示，sCD163水平与外周动脉疾病严重程度有关，sTWEAK也可作为病人全因或心血管死亡的独立预测因子，但sCD163/sTWEAK与外周动脉疾病病人死亡率无关。本研究中，CVE病人血清sCD163/sTWEAK均高于无CVE病人，Logistic回归分析显示，sCD163/sTWEAK是影响CVE发生的独立危险因素，与Rusu等[20]研究相似，提示监测sCD163/sTWEAK可能对CAP病人早期CVE的发生具有一定的预测价值。此外，本研究还发现sCD163/sTWEAK≥0.35是CAP病人入院30 d内死亡的独立危险因素，表明监测sCD163/sTWEAK对CAP病人入院30 d内的死亡风险有一定的预测价值。

综上所述，随着血清sCD163/sTWEAK升高，CAP病人发生CVE的风险及30 d死亡率增加。临床可通过监测sCD163/sTWEAK，早期预测CVE的发生风险，从而制定个性化治疗方案，降低病人死亡率。