肝细胞癌牙龈转移1例及分析

雷艳文 丁广成 张剑 马克奇 罗青竹

肝癌牙龈转移较罕见，国内外都少有报道，预后较差，本文报道1例以牙龈肿物为首发症状的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，明确诊断后给予立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼治疗，效果较好。

1 病例资料

病人女，74岁，因发现牙龈肿物1月余，在外院行穿刺活检，病理提示炎症，但肿块逐渐增大，遂于2021年1月4日就诊于我院。入院查体：右上颌15牙位处可见3 cm × 2 cm × 1 cm肿物(见图1A)，15缺失，14、16Ⅱ度松动。肿物表面见黄色假膜覆盖，表面光滑，质地中等，触之出血。既往“乙肝”病史10余年。头颈部CT(见图2A)示：右上侧牙床骨质破坏，恶性占位可能性大。腹部增强CT示：肝右叶可见一最大直径为11.2 cm的巨大占位，不均匀强化，考虑肝恶性肿瘤可能性大。胸部CT未见异常。肝穿刺活检，病理示：肝板排列紊乱，肝血窦扩张，部分肝细胞异常，刷片可见核异质细胞，呈结节样增生，可见毛细血管网(见图3)。免疫组化显示：CK8/18(+)，GS(+)，CK7(+)，CD34(血管+)，Ki-67(50%)，CA-19-9(-)，CEA(-)，网状纤维(-)。局麻下取牙龈部分组织送病理活检提示：癌细胞呈不规则梁状、索状排列，期间为毛细血管网，肿瘤细胞大，多形性，核仁明显，可见嗜酸性核仁，核分裂象可见，胞浆丰富(见图4)。免疫组化标记物GS(谷氨酰胺合酶)阳性，提示转移性肝细胞癌。结合病史、影像学检查、病理、免疫组化等，病人最终诊断为肝细胞肝癌Ⅳ期伴牙龈转移瘤，已失去手术机会，我们对其肝脏病灶行SBRT, 总剂量36 Gy分6次，治疗过程顺利，对病人牙龈转移瘤行SBRT总剂量30 Gy分6次，治疗过程顺利，在SBRT治疗第2天给予卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射，并口服阿帕替尼(500 mg，1次/d)，期间病人出现乏力症状，但可耐受，其余无特殊不适。治疗后7个月随访，肉眼观察牙龈肿物已消失(见图1B)，表面与周围正常牙龈组织大致相同，无溃疡、出血等，复查头颈部CT(见图2B)示肿物明显缩小，现仍使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼全身治疗。

注：A：治疗前；B：治疗7个月后

注：A：治疗前；B：治疗7个月后

注：A：HE×100；B：GS(+)(SP×100)

注：A：HE×200；B：GS(+)(SP×100)；C：CK7(+)(SP×200)；D：CD34(+)(SP×100)

2 讨论

根据2020年全球癌症统计，HCC已成为世界第六大肿瘤[1]，而大多数HCC被发现时已有肝内转移或远处转移。HCC最常见的肝外转移部位为肺，其次是淋巴结、骨和肾上腺等[3-4]，HCC牙龈转移实属罕见[3-5]。HCC转移至牙龈的病理生理机制目前尚不清楚，但多数认为是由侵袭肝动脉或门静脉分支的血行途径转移至口腔，但本例病人经CT排除肺转移，我们考虑癌细胞可能通过一种可绕过肺循环的椎静脉丛(vertebral venous plexus,VVP)转移至口腔，VVP包括椎体内静脉丛(有前部和后部)、椎体外静脉丛(有前部和后部)和基底静脉，沿脊柱贯穿整个躯干，它是一个薄壁的、无瓣膜的静脉网络，和其他静脉之间相互联系，可使血流双向流动，到达各组织[5]。

HCC病人大多由肝硬化发展而来。有研究表明，肝硬化病人发生牙周炎的患病率高于正常人[6]。由于口腔常处于慢性炎症状态，恶性肿瘤细胞易滞留在慢性发炎的牙龈丰富的毛细血管网络中，而炎症会促进新生毛细血管的生成，增生的毛细血管基底膜支离破碎易渗漏，从而种植在口腔中。有研究发现，上牙龈转移较下牙龈发生率高(63.3 % 比 36.7 %)，这可能与牙龈供血的动脉解剖学特点有关[7]。

肝癌牙龈转移应与化脓性肉芽肿、纤维性牙龈瘤等良性疾病鉴别，还应与其他部位转移瘤相鉴别。本例病人有乙肝病史，牙龈肿物组织病理结果与肝穿刺病理活检结果相似，且结合影像和免疫组化排除其他可能来源，GS(+)提示肝细胞来源，从而确诊转移性肝细胞癌。肝癌牙龈转移预后极差，诊断牙龈转移后的平均生存时间仅为5.2个月[4]。肝癌牙龈转移治疗方法有手术、经动脉化疗栓塞、化疗、放疗等方法[8]。有研究证明，放疗、程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂及抗血管生成药物三者互为协同作用[9-10]，本例病人给予SBRT联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼(三联疗法)治疗效果显著。

此病例提示，对于牙龈不明肿物，病理检查是需要的，以免误诊延误病情，另外三联疗法或许是治疗肝癌牙龈转移的一种有效方法，可有效消除肿瘤，保留口腔功能，可明显改善病人的生活质量，且毒性可耐受，当然这还需要进一步研究数据支持。