主观认知下降对术后谵妄的预测价值

孙强 吴波 茆梦 王菲 纪木火

术后谵妄(postoperative delirium, POD)是老年病人术后常见的中枢神经系统并发症，与不良预后密切相关[1]。研究报道，POD与多种因素有关，其中认知功能储备降低是POD发病的独立危险因素[2]。主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，而客观的神经心理测验在正常范围之内[3]。研究表明，SCD是比轻度认知障碍更早的临床前状态，与AD的发病高度相关[4]。因此，早期识别此类病人对有效防治POD具有一定的指导意义。本研究旨在探讨SCD对POD的预测价值，为临床提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2020年10月至2021年8月在我院接受择期手术老年病人(≥65岁)156例；排除标准：(1)既往或现在罹患精神疾病；(2)严重视听障碍；(3)精神类药物服用史；(4)缺乏正常沟通能力或不配合者。本研究获得南京医科大学第二附属医院伦理委员会批准(2021-KY-004-01)，病人或家属均已签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 病人进入手术室后，开放静脉通路，常规监测无创血压、心电图和血氧饱和度。根据手术需要及病人实际情况，选择椎管内麻醉或气管插管全身麻醉，所有病人均行多模式镇痛。

1.3 SCD诊断标准 术前1 d采用主观认知下降问卷(SCD-Q9)、简易智能状态评价量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)以及蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)对病人进行评估，若病人符合以下条件，则诊断为SCD：(1)SCD-Q9评分> 5分[5]；(2)MMSE>23分，MoCA>26分，并排除由精神神经疾病、药物所致。

1.4 POD诊断标准 术后第1～3天由受过专业训练的研究者采用中文版混淆评估法检测病人的POD发生情况，每天随访2次。诊断标准如下：(1)精神状态突然改变或起伏不定；(2)注意力散漫；(3)思维紊乱；(4)意识水平改变；存在(1)、(2)，加上(3)或(4)的任意一条，即可诊断POD[6]。

1.5 观察指标 记录入组病人的各种信息。术前基本信息包括年龄、性别、体质量、受教育程度、既往合并症(高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、慢性阻塞性肺疾病等)、麻醉方式、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists, ASA)分级等。术中信息包括手术时间、术中出入量等。术前抽取外周血，留取血清-40 ℃保存，采用酶联免疫吸附试验测定血清脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor, IGF-1)、补体C3a、补体C5a、IL-17A、IL-6、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、中枢神经特异蛋白(S100β)、神经丝轻链(neurofilament light, NFL)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1)、E-选择素(E-selectin)及基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP9)浓度，试剂盒均购于南京迅贝生物科技有限公司。

2 结果

2.1 2组一般临床资料比较 本研究共纳入156例老年择期手术病人，其中35例(22.4%)病人发生了POD。根据病人是否发生POD，将其分为POD组和非POD组。2组病人一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与非POD组相比, POD组病人SCD的发生率显著增加(P<0.05),见表1。

表1 2组病人一般临床资料比较

2.2 2组术前血清生物标志物水平比较 与非POD组比较，POD组病人血清IL-6及NFL水平显著增高(P< 0.05)。2组间BDNF、IGF-1、C3a、C5a、IL-17A、iNOS、S100β、VCAM1、E-selectin与MMP9水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组病人术前血清生物标志物水平比较

2.3 多因素Logistic回归分析POD发生的危险因素 以是否发生POD为因变量，将SCD、IL-6和NFL纳入多因素 Logistic 回归模型，结果显示：SCD(95%CI：1.183～3.532，P=0.016)、高血清IL-6(95%CI：1.052～1.154，P=0.001)是POD发生的危险因素，见表3。

表3 多因素Logistic回归分析POD发生的危险因素

2.4 SCD和IL-6对POD发生的预测价值 绘制ROC曲线，SCD和 IL-6预测POD的AUC分别为0.768(95%CI：0.692～0.845，P<0.01)和0.865(95%CI：0.784～0.945，P<0.01)。

3 讨论

POD是老年病人术后常见的并发症之一，是一种以注意力、定向力和认知能力下降为特征的急性脑部综合征。研究表明，在高危人群中，POD发病率高达80%，其主要危险因素包括高龄(≥65岁)、髋关节骨折、合并严重疾病或术前存在认知功能受损等[7]。POD可导致病人住院时间延长，生活质量下降，给家庭和社会带来沉重的医疗负担[8]。本研究中，老年病人择期非心脏手术POD总发生率为22.4%，与前期研究报道基本一致[7]。

SCD被认为是痴呆的早期阶段，病人出现自我感觉记忆下降，但并无认知功能障碍的客观临床表现[3]。研究表明，AD病人临床前期会出现SCD，并且SCD会增加日后认知下降及进展至痴呆的风险[4]。在行全膝/髋关节置换的老年病人中，SCD是POD发病的独立危险因素[9]。SCD病人虽然有主观性认知功能下降，但仍具有完整的认知代偿能力，并且因担心认知功能进一步降低，SCD病人常有较强的意愿参与相应的预防和治疗活动，从而部分或完全逆转SCD。因此，识别此类病人对POD的早期预防和及时干预具有很高的价值。我们的研究表明，SCD是POD发生的独立危险因素，并对POD的发生具有较高的预测价值。

生物标志物不仅提示某种疾病的病理状态，而且可以提供疾病活动或进展的重要信息。研究表明，炎症、神经损伤、血脑屏障通透性增加、血管内皮损伤及神经递质改变等在众多神经精神疾病中发生显著变化[10-12]。本研究检测了共12个与上述病理改变高度相关的血清生物指标的变化：血清炎症因子(IL-17A、IL-6、iNOS)、补体激活标志物(C3a、C5a)、神经损伤标记物(S100β、NFL)、神经营养因子(BDNF、IGF-1)及血管内皮损伤标志物(VCAM1、E-selectin、MMP9)的浓度变化，结果显示：POD组病人IL-6水平显著升高，并可较好地预测POD的发生，与最近一项回顾性研究报道相似[13]。此外，既往研究表明BDNF[14]、IGF-1[12]、NFL[16]、S100β[17]均与POD的发生存在密切联系，然而这在本研究中未得到证实，考虑其原因可能与研究中纳入的受试人群和手术类型的差异有关。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为一项单中心观察性研究，样本量较小；其次，本研究仅检测了术前血清生物标志物的表达水平，术后未进行连续监测，且选择的生物标志物种类不尽全面。

综上，SCD是POD发生的独立危险因素。在术前进行SCD筛查并联合血清生物标志物IL-6的监测有助于尽早识别POD高危病人，从而指导临床决策，降低POD的发生。