赤红颗粒的制剂工艺研究

胡晓波 郑小丽 郑志昌 李明 杨继红

(贵州医科大学附属医院药剂科,贵州 贵阳 550001)

赤红颗粒由赤芍、川续断、伸筋草、鸡血藤、红花、路路通等十四味中药提取制备而成,主要功效是活血化瘀,舒筋活络,抗炎止痛[1-3]。在临床上主要用于风湿痹痛,关节疼痛,手脚冰冷[4-6]。该验方需要患者自行煎煮后才可使用,在使用方式及保存等方面存在很多不方便,进而影响到药物使用过的依从性以及疗效,为了方便患者使用将该验方研制成颗粒剂,用水溶解后即可使用,颗粒剂不仅方便使用、提高患者用药的依从性,而且剂量准确提高药物治疗的效果[7]。通过对赤红颗粒制备工艺的考察和筛选,得到赤红颗粒的规模化生产工艺,并对颗粒流动性进行了研究,制备了中试样品,以期为赤红颗粒的进一步规模化生产和市场化提供基础数据。

1 仪器与材料

1.1实验仪器 粉碎机GF300(上海天祥建台制药厂)、1000L直筒提取罐(浙江温兄机械阀业有限公司)、外循环双效浓缩器WSX-1.0(浙江温兄机械阀业有限公司)、槽型混合机CH200A(江阴市华力干燥设备有限公司)、摇摆制粒机K-160型(江阴市大创机械制造有限公司),振动筛分机ZSF-1型(天津市云飞机械有限公司)、颗粒分装机DXDK40II(天津市三桥包装机械股份合作公司);Ultimate 3000高效液相色谱仪(美国赛默飞公司),分析天平:LIBROR AEL-160型万分之一电子分析天平,TG332A型十万分之一分析天平,HS10260D(功率260w,频率40KHz)型超声清洗仪;芍药苷(110736-200424)对照品购于中国食品药品检定研究院,甲醇为色谱纯,其它试剂为国产分析纯。

1.2实验材料 赤芍、川续断、伸筋草、鸡血藤、红花、路路通等十四味中药(购自贵阳同济堂药业有限公司),预胶化淀粉为药用。

1.3制备 以上十四味,加水煎煮2次,2 h/次,合并煎液,滤过,滤液浓缩至清膏,加预胶化淀粉适量,制成颗粒,干燥,分装成100袋,即得。

2 方 法

表1 药材吸水率试验结果

2.2加水量的筛选 选择加水量作为考察因素进行试验,赤红药材粗粉中加入不同体积水,按相同方法提取后,照含量测定方法依法测定芍药苷含量[8-12]。见表2。

表2 加水量对芍药苷含量的影响

2.3稠膏比重的筛选 通过目测法观察不同稠膏比重时混合物色泽均匀性、制粒效果来确定稠膏比重。见表3。

表3 赤红颗粒稠膏比重对混合效果的影响

2.4混合制软材工艺研究 分别考察赤红浸膏与辅料混合时间的不同对芍药苷含量测定的影响。见表4。

表4 混合制软材时间对芍药苷含量的影响

2.5混合制软材时间的验证 我们在小试研究的基础上,根据小试试验的试验数据,按处方量扩大10倍量(批号:20210301、20210302、20210303),于两个不同取样点取样,测试混合均匀性[13-16]。见表5。

表5 三批中试产品混合效果检测表

2.6赤红颗粒规模化生产工艺 根据以上小试及中试试验研究结果,确定赤红颗粒中试生产主要工艺及参数为表6。

表6 规模化生产工艺表

2.7颗粒流动性的研究 采用固体漏斗法测定休止角[17-18]:将漏斗固定于水平放置的坐标纸上,高度适宜(约3 cm),小心将颗粒沿漏斗内壁倒入最上面的漏斗中,直到颗粒在坐标纸上形成的药粉锥体尖端接触到最下面漏斗口为止,测出圆锥底部直径,按下列公式计算出休止角α: tgα= 锥体高(h)/锥体半径(r)。结果表明本颗粒的休止角均小于40°,说明颗粒流动性良好,不必添加其他辅料。见表7。

表7 休止角测定表

2.8中试样品制备及检测 按照上述处方和工艺条件,在GMP车间中试三批中试样品(批号为20210301,20210302,20210303),并按质量标准草案进行全检。见表8。

表8 三批样品全检表

2.9中试样品得率 中试样品得率如表9所示,结果表明,在“赤红颗粒”原工艺的基础上,结合生产情况所制得的中间体收率及成品率均在94%(扣除细粉率)以上,三批产品均符合拟定的质量标准及质量标准提高草案各项指标要求。

表9 三批中试产品试验得率表

3 讨 论

痹症是因风寒、湿热、痰淤阻滞经络使得气血津液运行不畅而引起的关节肿胀疼痛、酸楚麻木、甚至活动不利为主要症状的临床症候综合征[19],在治疗上以活血化瘀为主[20-21]。由赤芍、川续断、伸筋草等十四味中药材组成的经验方在治疗痹症中疗效确切,现已广泛应用于临床,但该药方需要患者自行煎煮之后才能使用,使用以及携带都不方便,降低了患者的依从性,将该验方研制成颗粒剂这样一个固体制剂,不仅便于使用,而且便于携带和存储[18]。

通过对吸水率试验,结果显示,赤红处方混合药材吸水率为183%,故在第一次加水煎煮药材时,应按183%的加水量进行煎煮。

加水量筛选试验中采用SPSS19.0统计软件进行ANOVA检验,统计分析结果显示加水量对芍药苷含量无显著性影响,为了节约能源,降低生产成本,以6倍加水量为本工艺药材煎煮的加水量。

原制备工艺未明确给出稠膏比重,而稠膏比重是制备工艺中重要的工艺参数之一,其大小直接影响中间体的总混合及制软材效果[22-23]。稠膏比重筛选试验数据说明赤红颗粒稠膏比重在1.20～1.30(80℃)范围,混合制粒效果较好,即:外观色泽均匀,未见块状物,软材捏之成团,触之即散,制粒成形,铺盘颗粒不变形,故将稠膏比重定为1.20～1.30(80℃)。

本产品生产工艺关键点是混合工序,我们除对稠膏比重进行筛选外,还对混合时间进行了研究[24-25]。在混合制软材工艺研究中,试验数据显示从混合的时间看,混合5 min测定芍药苷的含量结果,含量不一致,说明混合还不够均匀;混合10 min、15 min、20 min测定芍药苷的含量,测定结果趋于一致,说明混合均匀。另外,混合制软材时间的验证试验数据表明混合时间为15 min,两个取样点含量均一,即混合均匀,达到工艺要求。故,确定赤红浸膏与辅料混合制软材时间为15 min。

通过对工艺条件的筛选,最后确定赤红颗粒的生产工艺参数为:赤芍、川续断、伸筋草等十四味中药材加6倍量水,煎煮2次,2 h/次,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.20～1.30(80℃)的稠膏,加入预胶化淀粉混合15 min制软材,制粒、干燥,筛分、整粒、包装,即得。

通过三批产品的工艺验证及质量全检,按照筛选的工艺参数制成的赤红颗粒,质量完全符合企业拟定的质量标准,可用于赤红颗粒的规模化生产。