列线图在结直肠癌中的应用与研究进展

秦田田 沈徐宁

结直肠癌是目前美国癌症死亡的第二大常见原因［1］，近年来在我国的发病率呈逐级跃升之势，在所有肿瘤中已经排第三位，严重威胁着人类的健康。目前，美国癌症联合委员会（american joint committee on cancer，AJCC）TNM 分期系统是预测结直肠癌患者生存结局的基础［2］，TNM 最大的优点是简单方便，是区分不同预后的唯一依据，但是在预测准确性方面不足［3］。精准医疗时代，临床预测模型作为一种预估风险和收益的工具在医疗决策和预后等方面具有重要的科研意义和临床价值［4］，适合解决疾病的诊断或预后相关问题［5］。临床预测模型的应用可以有效促进临床研究转化为临床实践，成为当前研究热点［6］。临床预测模型常以列线图、APP、评分系统、网页的形式展示。然而，以往的一些研究表明，虽然列线图具有良好的预测能力，但是临床医生使用的频率较低。

1 列线图的概念

列线图又名为诺谟图（Nomogram），医学列线图使用生物学和临床变量来确定统计预测模型，生成临床事件的概率［7］，被广泛用于肿瘤学。原理是通过构建多因素回归模型（如Cox回归、Logistic 回归），根据模型中每个变量对结局事件的影响程度比重，给每个变量赋分，然后所有变量的分数相加之和与结果量表相匹配得出结局事件的预测概率，从而将复杂数学公式可视化［8］。

2 列线图的构建与验证方法

构建列线图首先是确定一个好的临床问题。其构建步骤包括：确定结局变量和研究人群、选择纳入变量、构建模型、验证和评价模型。

2.1 确定结局变量和研究人群 结局变量一般是疾病的复发（局部、远处或者两者皆有）或死亡，结局变量的特点是定义明确和容易重复测量；研究人群应该代表一般人群，并且易于鉴别。

2.2 选择纳入变量 根据试验中确定的临床结局，选择与结果有关的变量［9］，包括临床病理特征（组织分级、淋巴结阳性数、远处转移、血管神经侵犯等）以及人口统计学特征（年龄、种族、婚姻状况和性别）。如果验证数据不是由随机临床试验得出，治疗方式一般避免作为变量选择。

2.3 构建模型 变量选择后，需要选择一个合适的统计模型。最常见的是采用多因素回归分析以确定因变量和结局之间的关系并建立模型：Cox 比例风险模型通常用于生存分析，logistic 回归通常用于预测肿瘤发生风险的概率［10］。

2.4 验证和评价模型 列线图需要在不同数据集进行反复验证来评估预测能力。验证分为内部验证和外部验证，其中外部验证是评价模型性能的金标准［9］，内部验证则是原始数据集中按比例随机获取的子数据集进行交叉验证，因此难以避免偏差，使得验证结果的准确度具有一定的局限性［11］。模型的区分能力是判断目标人群发生或不发生结局事件的能力，主要通过一致性指数（the concordance index，C 指数）或者受试者工作特征曲线的曲线下面积（areaunder curve，AUC）表示。C 指数或AUC＜0.65 代表模型区分能力较差，0.65～0.75 表示模型有一定的区分能力，＞0.75 则表示模型区分能力较好［11-12］。

3 列线图在结直肠癌中的临床应用

3.1 预测结直肠癌的诊断 结直肠癌的早期5 年生存率达90%［13］，早发现、早诊断、早治疗能够有效降低癌症死亡率，我国结直肠癌筛查的主要方法为直肠指检和直肠镜检查。目前发现结直肠癌的发病率与各地经济水平呈正相关［14］，同时死亡率与发展水平呈负相关。经济发展水平是衡量一个地区社会发展最直观的指标［15］，包括饮食、环境、文化水平、环境等。2015 年中国地区恶性肿瘤发病和死亡分析显示：年龄、肥胖、饮食结构、久坐、运动方式等是结直肠癌发病的重要危险因素。针对这些因素，邹夏慧等［16］于2022 年针对当地人群进行结直肠癌及癌前病变的筛查，了解结直肠癌及进展期腺瘤的发病率，采用多因素Logistic 回归的方法，筛选进展期腺瘤相关危险因素，将年龄、性别、腺瘤大体形态、吸烟、结肠癌家族史、肥胖、饮酒、喜食红肉等8 个指标纳入列线图，绘制了进展期结直肠腺瘤预测模型，结果显示高龄、男性、肥胖、饮酒、吸烟、有结直肠肿瘤家族史对出现进展期结直肠腺瘤的风险明显升高，同时评价模型显示上述因素构建的列线图模型预测价值较好。

3.2 预测结直肠癌术后并发症 吻合口瘘是结直肠癌术后最可怕的并发症之一［17-18］，发病率和死亡率分别为12%［19］、30%［20］，一旦发生，将会导致结直肠癌患者更长的住院时间和更多的费用。此前已有研究表明，外科医生在肠道手术中缺乏对吻合口瘘的准确预测，从而无法筛选出高危吻合口瘘患者。吻合口瘘的发生受多种因素的影响，2015 年Matteo等［21］基于52 家医院第一次设计了一项关于吻合口瘘的前瞻性研究，纳入3,193 例患者，单因素及多因素分析确定结直肠癌术后吻合口瘘的术前或术中危险因素，纳入口服抗凝药、术中并发症、体重指数、术前血清总蛋白浓度、性别创建列线图预测给定患者术后吻合口瘘的风险，结果显示肥胖、男性、抗凝治疗、蛋白浓度低、手术技术和医院都是术后吻合口瘘的重要决定因素。充分了解术后吻合口瘘的危险因素，术前及时做出处理，对避免吻合口瘘的发生具有重要作用。术后早期肠梗阻是腹部手术后常见并发症［22］，尤其以结直肠癌术后多见，结肠癌术后发生肠梗阻的概率为2%～15%［23］，影响结直肠癌术后发生肠梗阻的因素较多，熟悉并掌握结肠癌患者切除术后发生肠梗阻的高危因素，可以早期预测肠梗阻的发生［24］。尽管一些预防术后肠梗阻的措施研究较多，但是效果一般［25-28］。李明东等［29］2021 年回顾性分析283 例行结直肠癌根治术患者，基于Logistic 回归分析，结果显示肿瘤TNM Ⅲ期、中转开腹、右半结肠切除术、手术时间、既往结肠肿瘤手术史是结直肠癌患者术后肠梗阻发生的独立危险因素（P＜0.05）；研究者将这些独立危险因素构建了结肠癌术后发生肠梗阻的列线图模型，结果显示手术时间长、TNM 分期晚、右半结肠切除术、开腹手术这些因素导致术后发生肠梗阻概率越高，模型校准AUC 为0.919（95%CI：0.862～0.975），校准曲线斜率接近1。

3.3 预测结直肠癌患者术后复发 根治性切除术仍是结直肠癌首要治疗手段，术后复发一直是治疗上的重点和难点。研究发现，20%～30%的Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者行根治术后会出现复发［30-31］，对于复发患者，术后是否进一步治疗目前仍存在争议［32］。目前临床上主要根据影像学检查和随访评估术后复发，WEISER［33］设计了一项前瞻性研究，收集了2007～2014年1,095 例行根治性切除术治疗的Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者的临床病理资料，采用Logistic 逐步回归分析，纳入基因组表型、T 分期、总淋巴结数目、淋巴结阳性数目、是否化疗，构建了结肠癌根治术后复发的列线图预测模型。同时，该模型联合临床计算器，这种用于预测治愈性结肠切除术后癌症复发的第三代临床计算器成功地结合了微卫星基因组表型和肿瘤浸润淋巴细胞的存在，从而提高了鉴别和预测准确性。模型AUC 为0.792（95%CI：0.749～0.837，P＜0.05），外部验证一致性指数为0.738（95%CI：0.703～0.811，P＜0.05），显示该模型有较好的能力预测复发概率。

3.4 预测结直肠癌患者术后生存 预测术后生存模型的研究相比于术后复发和术前预测模型较多。由最初的纳入临床病理特征到现在与基因结合，XU 等［34］通过机器学习的方法，对结肠癌患者样本的分析，通过差异表达分析，识别与结肠癌预后相关的自噬基因，纳入年龄、性别、TNM 分期、风险评分和自噬基因，构建自噬基因模型，以预测结肠癌患者的预后。该模型包含8 个自噬基因，包括CTSD、ULK3、CDKN2A、NRG1、ATG4B、ULK1、DAPK1 和SERPINA1，能较好地预测结肠癌患者的预后。同时这8 个基因可能成为调节细胞自噬和治疗结肠癌患者的生物靶点。

4 小结与展望

列线图在肿瘤的发病风险预测与预后评估应用越来越广泛，近年来临床预测模型的研究帮助临床医生与患者在决策上起到正向作用，在临床工作中，医生与患者由于对疾病的认识不同，在与患者沟通时，患者常无法直观理解医生选择治疗方案的原因，列线图的直观可视化具有重大价值。

列线图应该同时具有准确和简单易于使用的特点，如果模型对预测事件的发生预估不准确，就会误导医生和患者对疾病的判断，严重时进行错误的治疗。另一方面，如果模型不够简单，例如进行复杂的运算，就无法被更多人接受和使用，如果列线图过于简单，可能会降低准确性，因此列线图应该在准确和简单中取得最优解。

目前，列线图仍存在一定的局限性，部分列线图基于国外多中心数据库如肿瘤基因组图谱或者美国国立癌症研究所数据库［35］，由于种族差异与当地医疗水平的差异，列线图无法直接应用于国人身上。另一方面，国内的列线图多局限于单一数据库，无法准确验证列线图准确性和特异性，多数据库多样本纳入列线图显得极为重要。理解和应用经过多数据库验证有效的列线图，未来有希望成为临床决策诊疗中重要的部分。