丙泊酚药物浓度监测的研究进展

王情 王宏伟

丙泊酚是一种静脉麻醉药物，具有诱导快、半衰期短等优点，广泛用于临床，如临床麻醉和重症患者的镇静，是近30 年来最常用的静脉麻醉药物。与挥发性麻醉药相比，丙泊酚具有意识恢复快、苏醒质量高、术后恶心呕吐率低等优势，这些优势均加速了该技术的发展。然而，丙泊酚用量过多会引起血流动力学波动和丙泊酚输注综合征［1］，用量过少会增加术中知晓的风险。通过监测丙泊酚的血药浓度可以控制麻醉深度，保证患者的安全。目前，随着医学技术的进步，临床上仍然缺乏统一的丙泊酚药物浓度的量化指标。现对丙泊酚药物浓度监测的研究进展进行综述。

1 丙泊酚静脉麻醉的现状

临床上丙泊酚药量的控制主要通过靶控输注（Target Controlled Infusion，TCI）和借助一些监测手段比如脑双频指数（BIS）。丙泊酚的TCI 模型有Marsh 和Schnider 两种，不同的模型针对不同的人群会有所差异。目前临床中使用的药代动力学模型都是来自于健康成人，不适用于儿童、老年或者体弱的人群。另外BIS 等麻醉深度监测也不能完全反应麻醉深度，如清醒状态下在患者单独使用肌松药时，BIS 下降，但脑电图提示患者是清醒状态，由此可见仅依靠BIS 监测使用肌松药清醒患者的麻醉深度并不可靠［2］。静脉麻醉虽然有其优点，但是临床上缺少直观的监测手段。因此寻求一种简易而且方便的药物监测手段对临床麻醉具有深远的意义。

2 静脉丙泊酚浓度的监测技术

2.1 色谱和质谱技术 丙泊酚常用检测技术包括高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）、气相色谱-质谱法（gas chromatography-mass spectrometry，GCMS）和液相色谱-质谱法（liquid chromatography-ms，LC-MS）联用技术。HPLC 具有检测率、分离率高，流动相选择范围广的优点，是验证目的的金标准［3］，由于HPLC 预处理样品耗时长，临床上HPLC 大多与多种检测技术联用以提高检测和分离效率。GC-MS 有成本低、分离率高的特点，LC-MS 有提供化合物的分子质量、元素组成及分子结构等信息的优势，临床上有众多研究者通过GC-MS［4］和LC-MS［5］技术实现了人血浆中丙泊酚浓度的监测。

然而，这些方法都需要色谱仪和质谱仪，最终因为设备的体积庞大，价格昂贵，噪音大，具有滞后性、非连续性等缺点限制其在临床的应用［6］。

2.2 电化学技术 电化学技术在监测丙泊酚药物方面极具吸引力，其具有高度灵敏度、快速响应时间以及低成本便携式仪器的特点。近两年新兴的电化学传感器［7］，已实现了手术室同时实时监测丙泊酚和芬太尼药物，显著提高传感器的稳定性和麻醉药物的安全输注，但是电极的污染问题仍是一大挑战，STRADOLINI 等［8］针对丙泊酚监测过程中对电极的污染提出定期电极清洁程序技术，可连续监测血清中丙泊酚＞4 h。另外，传感器系统要有足够的特异性和选择性，还要实现更长时间稳定的结果。目前电化学传感器技术的研究旨在开发一种能够体内直接定量测定的丙泊酚伏安法。

2.3 光学技术 近年来许多研究小组利用分光光度法和荧光光谱法检测丙泊酚浓度。分光光度法是基于物质对光的选择性吸收所建立起的分析方法，丙泊酚的分光光度检测方法源于吉布斯反应，即酚类化合物在碱性条件下与吉布斯试剂生成一种蓝紫色吲哚酚，其吸收峰值最大约600 nm。HONG等［9］利用吉布斯反应，通过测量吸光度，最终测得丙泊酚检测线性范围约为0.25～10.00 μg/mL。另外，LI 等［10-11］先后通过分光光度法和荧光光谱法也检测到血浆中的丙泊酚，测得检测线性范围分别为3.00～18.00 μg/mL 和5.34～89.07 μg/mL。发现该方法简便、灵敏、无毒环保、重现性好。EL SHARKASY等［12］建立了一种衍生同步荧光光谱法联合蛋白质沉淀技术检测到血清中丙泊酚，其检测范围40～400 ng/mL。

光学技术具有操作简便、灵敏、无毒环保、重现性好等优点。但在全身麻醉期间，丙泊酚可与其他药物共同给药，吉布斯试剂会与任何酚类发生反应，若共施的药物中含有酚基的药物，则基于吉布斯反应的光学检测技术可能面临特异性的问题。光学技术通常需要较大程度上的样品制备时间，目前临床上还未进一步证明能否实时监测丙泊酚。

3 呼出气丙泊酚浓度的监测技术

在麻醉期间血药浓度一定程度上可以反映麻醉深度，直接采血不仅是有创操作而且检测的数据具有滞后性。有报道显示，可以从呼出气中检测到丙泊酚，并且呼出气丙泊酚浓度与血浆浓度具有相关性［13］。迄今为止，各种方法比如质子转移反应-质谱（PTR-MS）［14］、离子分子反应-质谱（IMRMS）［15］、电子电离质谱（EI-MS）、选择离子流管质谱（SIFTMS）［16］、气相色谱-质谱（GC-MS）［17］、快速气相色谱联用声表面波（GC-SAW）［18］已验证被用于检测和量化呼出气中的丙泊酚。然而，这些方法所使用的仪器比较耗时、器械笨重、噪音大且价格昂贵，均不适合在手术室进行日常临床麻醉。

目前离子迁移谱（ion mobility spectroscopy，IMS）已被广泛用于呼吸分析和临床诊断，该技术具有便携性好、灵敏度高、响应速度快、成本较低及降低呼吸中的湿度影响等优点，更有利于发展小型床头监护仪。LUKAS 等［19］通过多毛细管柱联合离子迁移谱（MCC-IMS）实时监测发现呼出气与血浆丙泊酚浓度具有良好的相关性。近年来，有研究者不断提出优化方法以提高实时定量监测，如ZHOU 等［20］提出膜入口离子迁移谱，JIANG 等团队［21-24］相继提出丙酮辅助负光电离离子迁移谱、掺杂剂辅助光电离正离子迁移谱和苯甲醚辅助正光电离离子迁移谱法，同时该研究小组还研发了一种术中丙泊酚逐次呼吸直接测量的IMS 传感器，可实时湿度校正和精确量化呼出气的丙泊酚，显著提高了丙泊酚定性鉴定和定量分析的准确性，更快速、更准确地研究呼出气和血液间丙泊酚的浓度关系。

呼出气丙泊酚检测技术中，目前离子迁移谱最受欢迎，以上这些离子迁移谱法能有效改善或消除水蒸气、混合基质及麻醉机残留的七氟醚对呼出气的干扰，从而提高了迁移谱系统对呼出气丙泊酚的定性和定量的准确性。

4 影响丙泊酚浓度监测的因素

在非稳态的麻醉过程中，DAWIDOWICZ 等［25］研究验证了肺对丙泊酚具有清除作用，GROSSHERR 等［26］发现不同动物之间肺泡中丙泊酚浓度具有显著差异，相同血浆浓度下同一物种不同个体肺泡气体丙泊酚浓度也具有差异性，推测可能与肺的通气/血流比例失调等有关。KAMYSEK和WATANABE等［17，27］研究显示肺血流量和心排量的变化也会影响丙泊酚浓度。另外，胸科手术的单肺通气、呼气末正压通气、手术体位以及复合硬膜外的麻醉方式等因素也会影响丙泊酚浓度检测。呼出气体样本混合基质比如七氟醚和水也会影响丙泊酚浓度，在早期的实验中表明丙泊酚在电离的过程中会与麻醉回路中残留的七氟醚相互作用，导致丙泊酚的假阳性信号强度增加。呼出气的水分可以干扰IMS 的性能降低选择性和灵敏度［28］，ZHOU 等［20］证明采用膜进样的方式可以排除水分的干扰。LORENZ 等［29-30］研究发现不同的呼吸管路材料和采样的位置也会影响呼出气丙泊酚浓度的监测，越靠近气管导管末端采集，呼出气丙泊酚浓度监测更准确。

综上所述，影响丙泊酚浓度监测的因素主要包括病理因素如肺血流量和心排量的变化，呼出气体复杂基质以及呼吸管道材料的吸附作用等，术中避免影响因素的发生能有效提高丙泊酚浓度监测的准确性。

5 总结

丙泊酚是全身麻醉中常用的静脉麻醉药物，一直以来临床上均缺乏有效的丙泊酚药物浓度监测手段。随着医学技术的发展，对麻醉药物浓度监测技术的要求也越来越高，液相色谱仪、质谱仪等已不适用于手术室。近年来，光学技术、电化学技术、迁移谱技术逐渐兴起。然而丙泊酚传感器技术在灵敏度、电极污染、传感器寿命、样品制备、稳定性方面仍存在重大挑战，而以迁移谱技术为主的呼出气丙泊酚浓度在线监测在临床应用上更具有潜力，开发一种小型精确、灵敏、快速、连续监测的设备是未来的趋势。