慢性疼痛和抑郁障碍共病机制的研究进展

金漂飘 张雨晗 于恩彦

慢性疼痛和抑郁障碍在全球疾病负担排名中均位列前十，严重危害人类的身心健康［1］。疼痛作为一种主观感受和体验，患者易产生负性情绪；而在抑郁障碍中，疼痛等躯体症状也较为多见。两者常相伴随行，相互影响，加重症状，增加治疗难度。因此，本文对两种疾病共病的研究现状进行综述，提出可能的共存机制，有助于提供兼具镇痛和抗抑郁作用的药物干预方法，减轻患者负担。

1 慢性疼痛和抑郁障碍概述

2020 年，国际疼痛学会（IASP）将“疼痛（pain）”定义为 “一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历”［2］。慢性疼痛（chronic pain，CP）是指持续或者反复发作＞3 个月的疼痛，已作为独立的疾病被列入国际疾病分类（ICD-11）。慢性疼痛作为主要的公共卫生问题，造成了巨大的个人和经济负担，影响了全球＞30%的人［3］。国内最近一项流行病学调查报告了我国慢性背痛或颈痛和身心疾病的共患情况，结果显示慢性疼痛患者中＞70%同时患有一种其他疾病，其中抑郁障碍是与CP共病最常见的精神障碍［4］。

抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是一种常见的心境障碍，主要表现为情绪低落、兴趣下降和快感缺乏等核心情感症状。世界卫生组织（WHO）估计，全球有超过3亿人患有MDD，其终身患病率约占全球人口的6%［5］。国内流行病学调查显示，MDD 每年的患病率约为2.1%，终身患病率为6.9%，患病人数约有9,500 万人，严重影响患者的生活质量［6］。

2 慢性疼痛与抑郁障碍的共病

CP 与MDD 共病率高。研究表明，在因MDD 住院的患者中，92%的受试者报告至少有一种疼痛症状（如头痛、腰痛、腹痛或肌肉骨骼疼痛），76%的受访者报告有多处疼痛［7］。在初级保健患者中，有近70%的MDD 患者存在CP，而非MDD患者则为38.6%［8］。在各种CP 患者中，MDD 的患病率估计为2%～61%，尤其是纤维肌痛、颞下颌关节紊乱、慢性脊柱疼痛和慢性腹痛的患者，其MDD 的估计患病率可超半数［9］。CP 与MDD 的高共病率提示两者之间存在共同的风险因素。多项研究发现两者可相互作用、相互影响。CP 患者发生MDD的可能性是无痛个体的2～6 倍；同时，MDD 患者发生CP 的可能性大约是正常人的3～4 倍。此外，疼痛程度和抑郁的严重程度之间还存在剂量-反应关系［10-11］。

3 慢性疼痛与抑郁障碍共病的机制

3.1 CP 与MDD 存在重叠的脑区 迄今为止，CP 与MDD 的病理生理机制尚不明确。但近年来的研究表明疼痛和抑郁激活的神经可塑性变化与神经生物学机制变化之间存在相当大的重叠。这种重叠对于促进CP 与MDD 的发生发展至关重要，尤其是身体疼痛的损伤感觉通路已被证明共享参与情绪管理的相同大脑区域，包括岛叶皮层、前额叶皮层（PFC）、前扣带、丘脑、海马体和杏仁核，构成了疼痛和抑郁共存的组织学结构基础。

许多研究报道称，PFC 和海马体的体积在MDD 患者中明显较小，并且与抑郁严重程度密切相关［12］。同时，PFC 通过伏隔核对疼痛进展的影响也得到了验证［13］，表明疼痛和抑郁的发病可能与一些相同的神经可塑性变化有关。例如，影像学证据显示各种CP，包括纤维肌痛、腹痛和腰痛等，都与包括前扣带回和PFC 在内的负责处理情绪刺激的大脑区域的功能成像改变有关［14-15］。此外，这些适应不良的神经可塑性变化，也已在大量临床试验和动物研究中被指出可能是CP 与MDD 发病和加重的潜在重要途径［16］。

3.2 CP 与MDD 存在重叠的神经生物学通路 除了在疼痛和情绪调节中重叠的特定脑区外，两者还被证明存在重叠的神经生物学通路，如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴、边缘系统、褪黑素能系统等。其中HPA 轴是机体主要的应激反应系统，目前的研究较多。

近几十年来，在MDD 患者中发现了与对压力的过度反应相关的HPA 轴的几种异常，包括下丘脑室旁核皮质醇（CORT）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）分泌过多，HPA 轴的负反馈受损，肾上腺肿大，高皮质醇血症以及地塞米松对皮质醇的抑制减少［17］。例如MDD 患者体内CRF 水平较高，可引起高皮质醇，这与MDD 强烈而持久的无望、体重下降、眠差、精神运动迟缓和对心理应激源的过度反应等症状相关。同样在疼痛患者中，CP 给患者带来持续压力，使之长期处于应激状态，引起HPA 轴的下游信号传导改变，包括肥大细胞（MC）浸润和激活增加，这可能导致外周伤害感受器相互作用，最终增加上升疼痛信号，同时降低下降抑制，从而导致慢性疼痛［18］。另外，共病CP 和MDD 的大鼠模型也在血清中检测到 了ACTH 和CORT 的浓度升高，进一步证明HPA 轴参与了共病机制［19］。

3.3 CP 与MDD 具有重叠的生化改变（1）单胺类神经递质：单胺类神经递质，包括5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE），已在涉及CP 和MDD 的分子机制中进行了研究。MDD 的经典单胺假说提出，生物胺缺乏，尤其是5-HT、DA 和NE 等递质的可用性降低进而导致了MDD 的发生，这是目前抗抑郁药物治疗的基础。同时，单胺类神经递质对疼痛的发生和发展也至关重要。有证据表明，中脑导水管周围灰质（PAG）或头端延髓腹外侧区（RVLM）的电刺激可提高脑脊液中的NE 水平，从而达到镇痛效果，而脊髓肾上腺素能拮抗剂又可以阻断镇痛作用［20］；5-HT1A 亚型受体的激活可以调节与疼痛相关信号的处理和控制［21］；CP 可能显著损害中脑边缘DA 系统，使总体DA 水平降低和D2 受体表达显著降低，并且中脑边缘DA 系统对CP 患者显著刺激的反应性降低［22］。这些证据表明了单胺类神经递质在体内相互关联、相互影响，与疼痛和抑郁的关系密切。（2）神经营养因子：脑源性神经营养因子（BDNF）属于神经营养因子家族，不仅参与PFC 和海马齿状回及其受体原肌球蛋白受体激酶B（即酪氨酸受体激酶B，TrkB）的信号通路，而且在调节神经可塑性方面也很重要，参与维持神经元的存活、迁移、增殖和分化。研究显示MDD 患者的TrkB 及其编码基因NTRK2 的水平降低，并且其PFC、海马体和其他抑郁相关结构中的BDNF 表达和功能降低，血液中也观察到了BDNF 水平的降低［23］。此外，临床前研究显示，由BDNF-TrkB 信号介导的下游信号上调可影响突触可塑性，在氯胺酮代谢物（2R，6R）-羟基氯酮（HNK）发挥抑郁样作用中起着关键作用。同样，BNDF 在疼痛发生和发展中的关键功能也得到了广泛研究的证实。尤其从脊髓释放的BDNF 可以通过与TrkB 结合形成信号通路，从而激活脊髓神经元中脊髓蛋白激酶C 的表达，从而调节对疼痛的超敏反应并进一步影响神经性疼痛的进展［24］。由此表明BDNF 在CP 和MDD 的发病机制中发挥了作用。（3）细胞因子：几十年来，细胞因子与中枢神经系统之间的关系越来越明显。既往研究表明，促炎细胞因子增加可直接和间接促进伤害感受器的致敏并提高疼痛敏感性，对疼痛的发展起着重要作用。同样，促炎细胞因子与MDD 也密切相关。例如，干扰素（IFNγ）和肿瘤坏死因子（TNFF-α）可诱导参与色氨酸和其他吲哚胺的代谢的吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO）的激活，降低色氨酸浓度，增加犬尿氨酸和犬尿氨酸代谢物的形成，导致抑郁样行为［25］。此外，慢性炎症患者（如类风湿关节炎和癌症）中CP 与MDD 的共病率极高，而这种炎症背景下的高共病也提示将免疫系统和中枢神经系统相连接的神经免疫机制可能参与了这些个体疼痛和抑郁的发病机制［26］。有几种机制可解释由躯体疾病患者诱发炎症引起的疼痛和抑郁的高共病。由于细胞因子本身可与神经环境直接相互作用，因此调节炎症持续时间可以缓解由此产生的抑郁和疼痛症状。另外，炎症信号还可通过下调G 蛋白偶联受体激酶2（GRK2）的间接作用，对神经功能可能造成干扰，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的兴奋和谷氨酸水平过高，或GABA 能神经传递从抑制性转换为兴奋性。慢性炎症可导致这些神经递质通路的永久性重组，并从疾病过渡到抑郁，从急性疼痛过渡到CP。在这个过渡过程中，细胞因子是两者共同存在的潜在介质，发挥了重要作用。

3.4 CP 与MDD 其他方面的重叠 最近研究发现两者在内分泌、氧化应激、线粒体功能障碍等方面同样存在重叠。例如，最新研究指出催乳素失调可引起女性的伤害感受器敏感从而促进偏头痛的发生［27］；同时催乳素水平升高与产后抑郁症状也存在关联［28］。此外，近年来研究提示微生物-肠-脑轴的功能失调可促进CP 和MDD 的发病，这种促进作用似乎是相互的，受到多种因素的影响，包括前文所提的炎症因子、神经递质和HPA 轴等。

4 展望

迄今为止，CP 与MDD 的发病机制尚未明确，但近年来越来越多的研究表明两种疾病的病理生理机制存在许多重叠，例如5-HT 等神经递质和BDNF 含量下降、促炎和抗炎细胞因子失调等化学物质的改变，通过HPA 轴、边缘系统等神经生物学通路，从而影响前额叶皮层、前扣带、杏仁核、岛叶、海马体等同时调控情绪和疼痛的脑区，引起CP 和MDD 的共病。而这些发病机制的重叠也部分解释了为何大多数抗抑郁药具有镇痛作用，并且部分镇痛药也能发挥抗抑郁作用。虽然当前5-HT 和NE 再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TcAs）和抗惊厥药等具有镇痛和抗抑郁双重作用的药物已在临床上使用，但它们在治疗中的选择仍然有限。CP 和MDD 中观察到的共病性可通过共同的分子机制来解释，然而，仍需要进一步的临床和临床前研究来寻找指示性生物标志物，以确定发展为CP 和MDD 共病的早期诊断候选物，帮助寻找新药物的治疗靶点，从而预防和减轻这些病症的负面后果。