自发性脑出血手术时间窗的潜在价值

刘硕 陈婷 黄荣 牛博 刘鹏

随着人们生活方式的改变以及环境的变化，心脑血管疾病的病死率已经跃居中国死因首位。急性自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）的发病率也在逐年升高，病死率及致残率较高，给家庭和社会造成严重的负担［1］。近年来更多的专业临床医生投入到研究治疗sICH 中来，一项随机对照试验显示脑内出血＞30 mL，外科手术明显优于药物［2］。同样一项荟萃分析包括20 项随机对照试验，共3,603 例sICH 患者。对比了药物治疗组与微创手术组的疗效，结果显示微创手术组显著改善了神经功能并降低了死亡率，微创手术组中微创内镜组和微创血肿穿刺组对比并未发现明显的远期疗效的差异，但微创组与常规开颅组相比，开颅组术后出血复发率较高［3］。2022 年自发性脑内出血患者的管理指南中提出微创外科（minimally invasive surgery，MIS）的随机对照试验尚未解决关于手术时间窗和术前血肿量是否稳定问题。尽管早期（＜12 h 或24 h 内）手术减少血肿体积可能会减少继发性脑损伤，改善出院情况，但MIS 手术治疗的最佳时间仍是一个有争议的问题，主要是因为早期手术再出血的风险高［4］。下面就从脑出血发展的一系列变化，阐述超早期（＜6 h）、早期（＜24 h）与延迟期（＞24 h）手术的潜在价值与安全性。

1 支持超早期（＜6 h）手术时间窗的证据

一旦发生原发性脑出血，血管破裂后的持续出血或反复出血会导致早期血肿扩大（HE）。早期HE 的模型认为：早期血肿的增长可能是由于初始出血的增长导致邻近血管的继发性机械剪切而发生的多条小血管破裂。原发性脑出血患者的多个继发性出血灶可能融合在一起导致血肿不断扩大，由于大部分HE 是在最初6 h 内发生的，因此对sICH 进行超早期手术治疗从病理生理过程是可行的［5］。

动物研究证明了超早期血肿清除的好处，1999 年，WAGNER 等［6］使用2.5 mL 的血液注入体重8～10 kg 猪的额叶脑白质中。在治疗组中，用组织凝血酶原激活剂（TPA）裂解血块，并在血肿模型后3.5 h 吸出。用TPA 进行纤维蛋白溶解后的血肿抽吸能够清除大部分血肿（＞70%），明显减少血肿占位效应和防止早期血肿扩张，我国的临床研究也证实了超早期手术的优势，2009 年一项多中心随机对照临床试验方法，纳入50 家研究单位529 例基底节区脑出血患者，共分为≤6 h 组、＞6～12 h 组、＞12～18 h 组和＞18～24 h 组，实验结果提出MIS 治疗脑出血在（30～50 mL）安全、可靠，并且提出其最佳手术时机为发病6 h 内［7］。近些年旨在探讨超早期与早期手术做对比研究，这是因为超早期手术后再出血的问题未有结论，2001 年Morgenstern 博士进行一项重要的临床前瞻性研究，比较发病4 h 内与12 h 内行手术的远期疗效，但遗憾的是＜4 h 中手术组在11 例患者后试验被终止，原因是11 例中有4 例患者发生了术后再出血，其中3 例患者死亡，1 例患者术后死亡。这篇文章作者分析原因为术中未利用止血材料、术后血压控制不稳定［8］。此项实验数据较早，手术仍采取开颅血肿清除术，手术创伤大，且术中未使用止血材料，均可能是术后再出血的原因，近年来随着微创技术的发展、术前血肿成像技术影像学的发展和止血药物的研究，相信会有更多的临床研究数据证明超早期手术的潜在价值。ZHU等［9］一项小样本研究比较了开颅组与内镜组的手术疗效，内镜组的血肿排空率明显较高（P＜0.05），内镜组的术后感染率也较低。在患者术前GCS＞5 分，血肿＜60 mL 中，无论是内镜手术还是开颅手术，8 h 内行手术的患者预后更好。2020年XIAO 等［10］进行的临床实验中将357 例脑出血患者纳入，结论为微创穿刺引流手术治疗方式对颅脑出血患者是安全有效的，此结果将归功于累积的手术操作、控制血压和药物的治疗。当有效控制血压的情况下，血肿体积为30～50 mL 的患者，6～12 h 为最佳手术时间，而血肿体积＞50 mL 的患者，超早期手术效果更好。刘金辉等［11］做了一项回顾性分析，利用立体定向技术治疗高血压脑出血，其中纳入了118 例32～58 mL血肿量的患者，分为超早期组和早期组，术前格拉斯哥昏迷评分：3～15 分，结果为术后30 d 内死亡超早期组只有1 例，早期组7 例（P＜0.05），6 个月随访按日常生活评分表（ADL）评定，超早期组的神经损伤及死亡率远低于早期组患者。成像技术对早期血肿扩张的预测为超早期MIS 术后再出血提供了新思路，检测脑出血后脑血流量（CBP）的增加，可以预测早期血肿扩张，WANG 等［12］做了此项研究结果显示50 例患者中早期血肿扩张率为32%，血肿扩张患者的CBP 明显高于血肿未扩张组，另外CT 黑洞征、漩涡征、斑点征均对HE 有良好的预测价值［13-14］。止血药物的应用进一步提高预后质量，正在进行的出血性卒中重组因子VIIa 试验，（NCT03496883）在症状出现后2 h 内使用该药物内，期待有好的结果。之前氨甲环酸是否会导致脑缺血出现并发症，在JAMA Neurology杂志上得到了不一样的结局，承认了氨甲环酸治疗急性脑出血的安全性［15］。以上研究表明了超早期时间窗的重要性，利用微创技术和影像学观察对早期血肿可能扩张、血肿＜60 mL和GCS＞5 分的患者早期行手术治疗对降低死亡率和神经损伤可能有积极意义。

2 支持早期（＜24 h）手术时间窗的证据

脑出血发展是个动态过程，＞6 h 后血肿逐渐趋于稳定，但是24 h 内仍是疾病进展期，有研究显示高达47%的患者在初次出血后24 h 内病情恶化较快，此阶段的病情变化与脑出血后神经功能预后差相关［16］。24 h 内凝血酶介导纤维蛋白原转化为纤维蛋白原与炎症反应相关，包括有丝分裂诱导、白细胞趋化、血小板聚集和细胞因子释放造成血肿周围脑组织水肿（perihematomal edema，PHE），凝血酶改变了内皮细胞-细胞和细胞-基质之间的相互作用，因此，其可以介导血脑屏障的开放，在血脑屏障破坏后，血肿周围实质中补体级联反应的激活也与PHE 的形成相关。所以凝血酶诱导的PHE 形成很可能是导致继发性脑损伤最终结果［17］。

动物实验证明WU 等［18］采用20 只犬制成颅内出血模型在6 h、12 h 与18 h、24 h 内血肿清除比较，6 h、12 h 内行手术神经缺损评分更低、运动诱发电位时间更短。这些动物实验数据均表明脑出血手术时间窗（＜24 h 内）对于术后的疗效以及神经功能恢复均有重要的意义。2018 年在Stroke 杂志的一项meta 分析纳入了15 项高质量的随机对照试验，涉及2150 例患者并分析了内窥镜手术和立体定向微创手术与常规开颅手术的疗效，其中也对比了MIS 早期与延迟期手术时间窗，结果显示MIS 组对比常规手术组死亡率与致残率是最低的，且MIS 早期组的预后要好于延迟期组［19］。2020 年一项meta 分析纳入了21 项研究，涉及4,145 例患者，4 项（19%）是最高质量的。结果为早期（＜24 h）与延期（≥24 h）MIS手术相比早期手术再出血率与死亡率均是下降的［20］。这些数据分析早期手术并发症少是大多数临床医师的选择。最近在Stroke 发表的一篇临床实验以早期（＜24 h）与延迟（24～72 h）MIS 手术相比研究结果得出青年患者、无动静脉畸形、出血部位较浅和早期行手术治疗与改善预后相关，并且越早行手术治疗，更能获得更好的预后，每延迟1 h 行外科治疗，获得良好预后的几率将减少5%［21］，此文早期组无术后再出血病例，而延迟组出现4 例，作者未对此结果进行说明，但由此术后再出血不是超早期手术的独有结果。近日正在进行的一项前瞻性研究旨在了解脑出血后早期行MIS手术的疗效ENRICH：Early Minimally-invasive Removal of IntraCerebral Hemorrhage。（NCT02880878）研究年龄在18～80 岁，GCS 评分为5～14 分，血肿容积为30～80 mL 的sICH 患者，在24 h 内接受内窥镜手术和常规医疗护理。期待这项实验数据能为我们提供手术时间窗的选择证据。

3 支持延迟期（＞24 h）手术时间窗的证据

脑出血在PHE 进化的晚期（即血肿形成72 h 后），血肿通过红细胞溶解和细胞吞噬而发生。虽然红细胞的吞噬作用被认为可以加速脑出血的恢复，但红细胞的溶解具有细胞毒性作用。红细胞内能量储备的消耗和补体膜攻击复合物的形成造成细胞的裂解，导致血红蛋白在周围的实质中积累。血红蛋白抑制Na+/K+腺苷三磷酸酶活性，产生羟基自由基，刺激脂质过氧化，导致神经元死亡［22］。

从脑出血的病理生理来看，延迟期手术对于挽救神经元的损伤仍有作用，2012 年一项meta 分析纳入了12 项高质量随机对照试验纳入1,955 例患者。提出幕上脑出血患者可能在手术中受益更多。其中MIS 中获益的条件为年龄30～80 岁，格拉斯哥昏迷评分为≥9 分、血肿体积25～40 mL，症状出现后72 h 内［23］。在MISTIE I 期及Ⅱ期试验结果示，MIS 减少PHE 的体积，减少血肿体积为57%，并且亚组分析结果提示，在≥48 h 内进行MISTIE，可改善术后改良的Rankin 量表（mRS）评分［24］，但纳入患者较少，数据有待进一步证实。MISTIE Ⅲ试验进一步证明：当MIS 清除血肿体积＞53%，可显著改善sICH 病死率；当清除血肿体积＞70%时，可使得sICH 预后mRS 评分达到0～3 分，进行的24 h 内及72 h 内MIS 后神经功能恢复无明显差异。上述各项数据证明延迟期微创治疗在一定程度上可以降低ICH 患者的严重神经功能障碍及致死率。

4 结论与展望

目前脑出血手术治疗时间窗一直是备受争议的问题，从sICH 病理生理时间发展过程看PHE 是导致脑出血后神经功能恶化、脑疝甚至死亡的主要危险因素，其形成及发展是一个渐进的过程，72 h 内迅速进展，红细胞裂解产物、炎性细胞及炎性因子作用下神经元坏死、BBB 破坏是PHE 的主要原因，早期手术的意义在于，及早有效清除血块及病灶周围炎性因子、坏死神经细胞，减轻炎性反应，减小PHE 的体积。但由于HE 和由HE 导致的术后再出血，已成为限制早期手术的重要因素。目前在可信任的MISTIE Ⅲ实验中已经强调MISTIE 技术的安全性可被接受［25］。MIS 手术技术的发展可以最大程度的减少副损伤，安全处理术中出血。甚至更有影像学技术的发展对于HE 术前的预测，这些均为防止术后再出血提高预后提供了保障，在现代技术的推进下或在未来大量实验数据下将会使早期手术的潜在价值更加突出。