双嘧达莫与低分子肝素对肾病综合征患儿凝血功能、肾功能、内皮功能及β2 糖蛋白I/ 氧化低密度脂蛋白复合物的影响

林 勇 孟立锋 覃柳菊 李 鹏 许 欣

1.广西中医药大学第一附属医院教学部，广西南宁 530023；2.广西中医药大学第一附属医院肾病科，广西南宁 530023；3.广西中医药大学第一附属医院儿科，广西南宁 530023；4.广西中医药大学第一附属医院医院办公室，广西南宁 530023

肾病综合征可增加患儿蛋白尿外排泄量，引起低蛋白血症、水肿等症状，有着较高的发病率，若治疗不及时，易引起肾功能衰竭[1-2]。常规激素治疗虽有一定效果，但会增加血液黏稠度，易形成血栓，故在常规治疗基础上如何有效改善血液高凝状态是临床关注的重要问题[3]。既往临床多采用低分子肝素治疗，虽有一定抗凝作用，但效果欠佳[4]；近年来，双嘧达莫在抗血栓形成中取得了显著成果[5]。同时，在糖尿病、慢性肾病等患者中均发现β2糖蛋白Ⅰ（β2-glycoproteinⅠ，β2-GPⅠ）/氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipop-rotein，ox-LDL）复合物，但该指标在肾病综合征中的研究尚不多见[6]。故本研究对此展开初步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广西中医药大学第一附属医院2021 年4 月至2022 年6 月收治的90 例肾病综合征患儿，采用随机数字表法分为对照A 组（30 例）、对照B 组（30 例）和观察组（30 例）。对照A 组男13 例，女17 例；年龄2～11 岁，平均（7.08±2.19）岁；病程2～12 个月，平均（6.58±1.32）个月。对照B 组男15 例，女15 例；年龄1～11 岁，平均（7.06±2.18）岁；病程1～10 个月，平均（6.19±1.08）个月。观察组男15 例，女15 例；年龄1～12 岁，平均（7.41±2.24）岁；病程1～11 个月，平均（6.38±1.44）个月。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

诊断标准：符合《小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗》[7]中肾病综合征的诊断标准。纳入标准：①年龄≤12 岁；②患儿家属签署知情同意书。排除标准：①紫癜性肾炎等继发性肾病综合征；②合并其他恶性肿瘤；③凝血功能障碍；④器官功能严重受损；⑤近30 d 内接受促凝、抗凝等药物治疗；⑥近90 d 内接受激素治疗；⑦有药物过敏史；⑧未完成治疗或失访。

1.2 治疗方法

三组均行常规对症治疗，包括摄入优质蛋白、口服维生素D3400 IU/d、抗感染等。对照A 组口服甲泼尼龙（意大利辉瑞制药，生产批号：A77801，规格：4 mg/片），初始给药剂量：1.5～2.0 mg/kg，2～3 次/d，根据患儿年龄、体重适当调整剂量，尿蛋白转阴后巩固2 周，每间隔1 d 给药1次；皮下注射低分子肝素（意大利阿尔法韦士曼制药公司，生产批号：12101813，规格：1 ml/5 000 U），100～150 U/kg，1 次/d。对照B 组口服甲泼尼龙，用药剂量与对照A 组一致；口服双嘧达莫（亚宝药业集团股份有限公司，生产批号：789002，规格：25 mg/片），25 mg/次，3 次/d。观察组口服甲泼尼龙，用药剂量与对照A 组一致；皮下注射低分子肝素，用药剂量与对照A 组一致；口服双嘧达莫，用药剂量与对照B 组一致。三组均连续治疗30 d。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果 治愈：24 h 尿蛋白定量连续测量≥3次均显示阴性，且含量≤0.1 g/d，水肿症状与相关体征消失，肾功能正常，血浆白蛋白≥35 g/L；显效：水肿等体征、症状完全消失，血浆白蛋白有一定改善，24 h 尿蛋白定量连续测量≥3 次均显示阴性，且含量≤0.15g/d；有效：血浆白蛋白有一定改善，24 h 尿蛋白检测呈弱阳性或阴性，且含量≤0.5 g/d；无效：未达以上标准。

1.3.2 实验室指标 采用酶联免疫吸附试验法测定凝血指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）]，肾功能指标[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、24 h 尿蛋白定量]、β2-GPⅠ/ox-LDL 复合物；免疫比浊法测定内皮功能指标[内皮素1（endothelins-1，ET-1）、血管性血友病因子（vonWillebrand factor，vWF）]。

1.3.3 不良反应 统计患者治疗期间皮下瘀斑、头晕及恶心、呕吐的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗效果比较

观察组与对照A 组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组疗效优于对照B 组（P＜0.05）。见表1。

表1 三组治疗效果比较[例（%）]

2.2 三组治疗前后凝血功能比较

治疗后，观察组APTT、PT 水平长于对照A 组和对照B 组，FIB、D-D 水平低于对照A 组和对照B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组治疗前后凝血功能比较（±s）

表2 三组治疗前后凝血功能比较（±s）

注t1、P1 为观察组与对照A 组治疗前比较；t2、P2 为观察组与对照B组治疗前比较；t3、P3 为观察组与对照A 组治疗后比较；t4、P4 为观察组与对照B 组治疗后比较。APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间；FIB：纤维蛋白原；D-D：D-二聚体。

2.3 三组治疗前后肾功能指标比较

治疗后，观察组BUN、CysC、Scr、24 h 尿蛋白定量水平低于对照A 组和对照B 组（P＜0.05）。见表3。

表3 三组治疗前后肾功能指标比较（±s）

表3 三组治疗前后肾功能指标比较（±s）

注t1、P1 为观察组与对照A 组治疗前比较；t2、P2 为观察组与对照B组治疗前比较；t3、P3 为观察组与对照A 组治疗后比较；t4、P4 为观察组与对照B 组治疗后比较。BUN：血尿素氮；CysC：胱抑素C；Scr：血肌酐。

2.4 三组治疗前后内皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 复合物比较

治疗后，观察组ET-1、vWF、β2-GPⅠ/ox-LDL 复合物水平低于对照A 组和对照B 组（P＜0.05）。见表4。

表4 三组治疗前后内皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 复合物比较（±s）

表4 三组治疗前后内皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 复合物比较（±s）

注t1、P1 为观察组与对照A 组治疗前比较；t2、P2 为观察组与对照B组治疗前比较；t3、P3 为观察组与对照A 组治疗后比较；t4、P4 为观察组与对照B 组治疗后比较。ET-1：内皮素1；vWF：血管性血友病因子；β2-GPⅠ ：β2 糖蛋白Ⅰ ；ox-LDL：氧化低密度脂蛋白。

2.5 三组不良反应发生率比较

观察组与对照A 组和对照B 组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 三组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

肾病综合征患儿多以高脂血症、水肿、高蛋白尿等为主要临床表现，血管内皮细胞受损是引起该病的主要危险因素[8-9]。既往临床多给予纠正电解质、抗感染等对症治疗，同时配合甲泼尼龙片口服干预[10-11]。近年来，低分子肝素皮下注射疗法得到较多应用[12]。随着双嘧达莫在抗血栓治疗中的广泛应用，在甲泼尼龙用药基础上，双嘧达莫联合低分子肝素用于肾病综合征患儿治疗的可行性已得到验证[13]。

本研究结果显示，观察组与对照A 组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组疗效优于对照B组（P＜0.05）；与薛坤等[14]报道相似。可能是因为甲泼尼龙短期用药可达到免疫抑制及抗感染等功效，能有效减少尿蛋白渗出；低分子肝素可使多种凝血酶活性受到抑制，有效缓解血液高凝状态；双嘧达莫可抑制凝血酶、肾上腺素等引起的血小板释放反应，增加血小板中环磷酸腺苷，抑制血小板早期聚集[15-16]。三者联合可实现有效抗感染、抗凝、抗血小板聚集的目的，可帮助患者在短期内快速缓解病情，取得良好疗效。

本研究结果显示，观察组APTT、PT 长于对照A组和对照B 组，FIB、D-D、ET-1、vWF、β2-GPⅠ/ox-LDL复合物水平低于对照A 组和对照B 组。提示双嘧达莫联合低分子肝素治疗可改善血液高凝状态和血管内皮功能，与既往研究结果相似[17]。APTT、PT、D-D、FIB 是临床常用凝血指标，β2-GPⅠ和ox-LDL 可反映血凝状态及血管内皮细胞功能变化[17-18]。且有研究发现，氧化应激亢进和脂代谢异常会导致β2-GPⅠ/ox-LDL 复合物表达失衡，引起血管内皮细胞功能受损[19]。ET-1、vWF 可反映血管内皮细胞功能及其受损情况[20-21]。分析原因，可能是因为常规治疗会加剧血液高凝状态，提升FIB、D-D 等水平，而通过联合双嘧达莫与低分子肝素可有效延长患儿APTT 及PT，降低FIB、D-D 水平，缓解血液高凝状态；同时双嘧达莫联合低分子肝素可改善脂质代谢，降低脂蛋白堆积，减少产生过氧化脂蛋白，维护β2-GPⅠ/ox-LDL 复合物表达平衡[22-23]。

本研究结果显示，观察组治疗后BUN、CysC、Scr、24 h 尿蛋白定量水平低于对照A 组和B 组。提示双嘧达莫联合低分子肝素可改善肾功能。可能是因为二者联合能抑制释放组胺等毒性物质，改善肾小球基底膜通透性，减少蛋白尿外排量，从而改善患儿肾功能[24-26]。此外，本研究中三组治疗后均未发生严重不良反应，提示双嘧达莫及低分子肝素有一定用药安全性，临床可结合患儿实际病情合理用药。

综上所述，双嘧达莫联合低分子肝素可提高肾病综合征患儿治疗效果，改善血液高凝状态及肾功能，降低血管内皮损伤。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。