雌激素联合地屈孕酮治疗孕龄期排卵障碍性异常子宫出血的效果和安全性

鲍明珠 董 艳 赵丹玲 张松英

徐州医科大学附属沭阳医院妇产科，江苏宿迁 223600

排卵障碍性异常子宫出血主要病因为内分泌失调，临床多表现为经期大量出血、月经持续时间延长等，且具有反复发作的特点，如果治疗不及时，病情可能会恶化。对孕龄期女性危害严重，因此临床应积极采取措施进行干预治疗[1-3]。目前，临床治疗异常子宫出血的途径具有多样性，常见手段包括手术、药物治疗等，但不同治疗方法效果有一定差异[4-5]。近年来，地屈孕酮在治疗异常子宫出血方面效果显著，其结构与天然孕酮相似，能补充体内孕激素拮抗雌激素，阻止子宫内膜增生，发挥快速止血的作用，且生物活性高，安全性好[6-7]。但单药治疗不利于异常子宫出血的控制与稳定，需配合其他药物治疗。雌激素同为治疗异常子宫出血的常用药物，比如戊酸雌二醇片，口服后能加速体内细胞合成雌激素，有助于子宫内膜的修复与生长，维持子宫内膜的稳定性，实现快速止血[8-9]。但目前关于二者联合应用于孕龄期排卵障碍性异常子宫出血的研究较少，基于此本研究选取192 例患者，旨在分析雌激素联合地屈孕酮的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年2 月至2021 年2 月徐州医科大学附属沭阳医院妇产科孕龄期排卵障碍性异常子宫出血患者192 例，按照随机数字表法分为单药组、联合组，各96 例。单药组年龄20～38 岁，平均（28.65±3.58）岁；病程3～6 个月，平均（4.45±0.52）个月；孕次1～4 次，平均（2.13±0.57）次。联合组年龄20～37 岁，平均（28.42±3.47）岁；病程3～7 个月，平均（4.51±0.56）个月；孕次1～4 次，平均（2.09±0.60）次。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 疾病诊断标准

符合《排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》[10]的诊断标准；B 超检查＞3 个周期无排卵；伴有多囊卵巢综合征、肥胖或甲状腺疾病等；月经周期延长，月经持续时间延长；经抽血化验月经第21 天孕酮值无升高。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①符合上述诊断标准；②年龄20～40岁；③精神状态正常，可坚持按照疗程服药治疗；④对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①存在妊娠相关性疾病或生殖系统器质性病变所致的子宫出血；②合并子宫内膜病变、卵巢肿瘤、子宫肌瘤等疾病导致月经异常的疾病；③近1 个月使用过激素类药物；④合并重要脏器功能障碍；⑤对本研究药物过敏；⑥治疗依从性差，无法按照要求治疗；⑦合并生殖器官肿瘤；⑧经病理、妇科学等多种技术手段检查子宫有感染、器质性病变等。本研究经徐州医科大学附属沭阳医院医学伦理委员会批准（SYXRMYY2020 KY012）。

1.4 治疗方法

单药组于月经来潮第5 天开始给予地屈孕酮（荷兰Abbott Biologicals B.V，批号：363390）治疗，10 mg/次，2次/d。联合组于月经来潮后第5 天开始给予雌激素联合地屈孕酮治疗，地屈孕酮用法、用量同单药组，雌激素为戊酸雌二醇片（Jenapharm GmbH &Co.KG），口服，1 mg/次，1 次/d。两组均治疗3 个月。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 参考《排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》[10]，治疗3 个月后月经正常，无不规律出血为显效；月经改善，轻微出血为有效；月经状况及出血均未改变为无效。

1.5.2 止血情况 出血控制时间：首次用药至阴道流血减少1/2 所用时间。在开始药物治疗后，每天询问患者的出血情况、量和颜色等信息，并记录。持续监测患者的出血情况，直到出血量减少至原来的1/2，可以表现为阴道分泌物的颜色、量减少，出血的时间和频率减少等）。完全止血时间：首次用药至阴道流血停止所用时间。

1.5.3 月经周期、月经持续时间及子宫内膜厚度 采用彩色多普勒超声测定，于治疗前、治疗3 个月（治疗后）在月经2～5 d 检查。

1.5.4 性激素水平 治疗前后分别采集空腹静脉血3 ml，3 000 r/min 离心5 min（半径为10 cm），取血清，采用放射免疫法测定卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2），试剂盒购于上海信帆生物科技有限公司，货号为EIA1288。

1.5.5 不良反应 包括月经不规律（女性的月经周期常数发生改变或月经量和周期不稳定的情况），恶心、呕吐（人在胃部感到不适，出现想呕吐、恶心，并能有呕吐反应的一种生理现象），头痛（头部出现不适感觉的症状，可表现为钝痛、刺痛、胀痛等不同形式），乳房胀痛（女性乳房部位出现胀痛、紧张感、乳头疼痛等不适症状）。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组临床疗效优于单药组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组止血情况比较

联合组出血控制时间、完全止血时间短于单药组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组止血情况比较（h，±s）

表2 两组止血情况比较（h，±s）

2.3 两组治疗前后月经周期、月经持续时间及子宫内膜厚度比较

治疗前，两组月经周期、月经持续时间及子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组月经周期、月经持续时间短于治疗前，且联合组短于单药组（P＜0.05）；两组子宫内膜厚度低于治疗前，且联合组低于单药组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后月经周期、月经持续时间及子宫内膜厚度比较（±s）

表3 两组治疗前后月经周期、月经持续时间及子宫内膜厚度比较（±s）

2.4 两组治疗前后性激素水平比较

治疗前，两组FSH、LH、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组FSH、LH、E2水平低于治疗前，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后性激素水平比较（±s）

表4 两组治疗前后性激素水平比较（±s）

注FSH：卵泡刺激素；LH：黄体生成素；E2：雌二醇。

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

排卵障碍性异常子宫出血是由下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱所引发的排卵障碍，存在于女性各年龄段，特别是对于孕龄期女性，会严重影响其生育功能及生活质量。临床治疗异常子宫出血的主要原则是进行止血，尽量减少月经量，并缩短其持续时间[11-12]。目前，临床多采用药物治疗，地屈孕酮是一种黄体酮类似物，可用于治疗孕龄期排卵障碍性异常子宫出血等症状，但因地屈孕酮主要是通过稳定子宫内膜来减轻出血症状，并不能完全消除排卵障碍，所以对于一些严重的患者效果不甚如意[13]。因此，寻求一种有效的方式用于辅助地屈孕酮治疗孕龄期排卵障碍性异常子宫出血患者具有重要意义。

地屈孕酮常被用于功能失调性子宫出血、痛经、月经不调等内源性孕酮不足疾病的治疗，能快速补充体内孕激素水平，促进子宫内膜分泌，避免子宫内膜出现过度增生，稳定子宫内膜，从而达到减轻或消除子宫出血症状的目的[14-17]。地屈孕酮口服吸收效果好，能被胃肠道快速吸收，由肝脏进行代谢，具有不良反应少、利用度高的优势，但存在单药止血效果较慢的缺点[18]。李燕等[19]指出，雌激素治疗功能失调性子宫出血效果显著，能缩短子宫出血时间，改善临床症状。基于此，本研究采用雌激素联合地屈孕酮进行治疗，结果显示，联合组临床疗效优于对照组，出血控制时间、完全止血时间、月经周期、月经持续时间短于单药组，子宫内膜厚度低于单药组。口服戊酸雌二醇片后生成17β-雌二醇，加速生成孕激素，提高雌激素水平，协助修复子宫内膜创面，降低子宫不规则出血的发生风险[20]；另外，还能调节下丘脑-腺垂体作用，减少促性腺激素释放激素分泌，促进子宫内膜发育成熟，抑制排卵，加速止血进程，纠正月经周期紊乱[21-22]。戊酸雌二醇可以提高人体的凝血功能，有利于止血，同时有助于预防贫血等并发症的发生，与地屈孕酮联合应用可协同发挥作用，有助于子宫内膜增长，减少出血，促进子宫内膜稳定，提升止血效果。另外，FSH、LH、E2均为常见性激素，FSH 能促进卵泡颗粒层细胞分化与增生，加速卵泡成熟，促进LH、E2的分泌[23]；LH 是促性腺激素，能促进性激素的转化，与FSH 协同作用可促进卵泡成熟，促进雌激素的分泌。E2是甾体雌激素，其水平升高表示雌激素水平的高表达[24]。本研究对上述性激素进行检测评估，结果显示，治疗后联合组FSH、LH、E2水平低于单药组。

雌激素联合地屈孕酮能抑制促性腺激素释放激素的分泌，阻止FSH、LH 的释放，从而降低性激素的水平。分析原因：地屈孕酮和戊酸雌二醇共同作用，对卵巢激素进行调节，从而影响LH 和E2水平；戊酸雌二醇可以促进子宫内膜的增厚，使其更加健康和完整，能够刺激子宫产生更多的激素，进一步降低FSH、LH、E2水平[25-26]；地屈孕酮和戊酸雌二醇可以调节身体内部环境，促进身体的代谢和调节，保持机体的平衡状态。同时，本研究结果显示，联合组与单药组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示雌激素不会增加不良反应的发生，具有较高安全性。

综上所述，雌激素联合地屈孕酮治疗孕龄期排卵障碍性异常子宫出血效果显著，能改善止血情况，调节月经周期、月经持续时间及子宫内膜厚度，降低性激素水平，且安全性高，值得临床推广应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。