急性脑梗死静脉溶栓后出血转化影响因素及与脑小血管病的相关性研究

李尚坤 易永杜 梅丽冰

广东省茂名市中医院脑病科，广东茂名 525000

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）为脑供血突然中断致使脑组织局部缺氧、缺血引发的缺血性脑血管病症，静脉溶栓为当前临床治疗ACI的重要措施，可恢复脑血管再通，抑制病情进展，发挥重要作用[1]。但部分ACI患者静脉溶栓后可发生出血转化（hemorrhagic transformation，HT），其可影响溶栓疗效，加剧脑组织损伤程度，甚至可增加病死风险，故明确ACI静脉溶栓后HT影响因素对指导临床进行针对性防控具有重要意义[2]。此外，脑小血管病（cerebrovascular disease，CSVD）为全脑小血管疾病，是多种因素影响脑内小静脉、微静脉、毛细血管、微动脉和小动脉所引发的综合征，其发病隐匿，可继发认知功能障碍、脑卒中等，既往有研究认为CSVD可增加ACI患者HT风险，但尚未得到广泛证实[3-4]。基于此，本研究对茂名市中医院（本院）308例ACI患者的临床资料进行回顾性研究，旨在明确ACI患者静脉溶栓后HT影响因素及与CSVD的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2020年5月在本院接受rt-PA静脉溶栓治疗的308例ACI患者的临床资料进行回顾性研究，根据有无HT分为HT组、无HT组。纳入标准：①符合《缺血性卒中基层诊疗指南（2021年）》[5]中ACI诊断标准，符合《中国脑小血管病诊治指南2020》[6]中CSVD诊断标准，经临床检查确诊；②急诊完成静脉溶栓；③年龄50～70岁；④溶栓后24 h内复查是否发生HT；⑤溶栓后48 h内接受多模MRI检查；⑥临床资料完整。排除标准：①存在静脉溶栓禁忌证者；②既往存在脑卒中后遗症者；③既往采取颅脑手术治疗者。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

回顾性分析所有患者临床资料，详细统计性别、年龄、发病至溶栓治疗时间、入院时美国国立卫生院神经功能缺损评分（national institutes of health stroke scale，NIHSS）[7]、有无高血压、有无高脂血症、有无糖尿病、有无冠心病、急性卒中治疗试验（acute stroke treatment trial，TOAST）分型[8]（大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型等）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原时间、是否合并房颤、中重度脑白质疏松情况[9][①轻度：低密度区少于白质的1/4，限于脑室前、中、后的脑室周围区，可见散在的局限性低密度影；②中度：低密度区占脑白质的1/4～1/2，在侧脑室前、中、后皮质下白质区可见非融合性或部分融合的低密度影；③重度：低密度区占脑白质的1/2以上，融合成片，累及双侧脑室周围及皮质下白质区]、抗血栓治疗史、CSVD程度。

CSVD评估标准包括以下几点。①白质高信号（white matter high signal，WMH）。依据Fazekas量表[10]，脑室旁高信号评估：无病变为0分，铅笔样/帽状薄层病变为1分，病变为光滑晕圈状为2分，脑室旁不规则高信号、并延伸至深处白质为3分；深处白质信号评估：无病变为0分，点状病变为1分，病变逐渐融合为2分，病变广泛融合为3分；Fazekas评估中脑室旁WMH至3分/深部WMH至2分则计1分。②脑微出血评估。存在微出血为1分。③血管周围间隙（perivascular space，PVS）评估标准。无扩大PVS为0级，扩大PVS数目不足10个为1级，扩大PVS数目为11～20个为2级，扩大PVS数目为21～40个为3级，扩大PVS数目＞40个为4级，基底节PVS为2～4级计1分。④腔隙性脑梗死。存在腔隙性脑梗死计1分。上述评分系统分值范围0～10分，分值越高CSVD负荷越严重，将0～1分为轻度，2分为中度，≥3分为重度。

统计分析本组患者HT情况，静脉溶栓治疗后24 h复查颅脑CT，依据ECASSⅡ标准[9]评估，梗死灶周边存在少量点状渗血为出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）-1，梗死周边存在片状出血、未见占位效应为HI-2，血肿体积较梗死面积小30%、存在轻度占位效应为脑实质出血（parenchymal hemorrhage，PH）-1，血肿体积较梗死面积大30%、存在明显占位效应为PH-2；症状性颅内出血评估标准：经MRI等检查可见颅内出血，存在出血相关神经功能恶化，或36 h内病死、存在实质性血肿，或NIHSS分值增高≥4分。

1.3 观察指标

①统计分析HT发生率；②统计分析不同出血转化情况患者一般资料；③统计分析ACI患者静脉溶栓后HT影响因素及与CSVD的关联性。

1.4 统计学处理

数据处理采用SPSS 22.0统计学软件，计数资料以例数或[n（%）]描述，采用χ2检验；计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，以均数±标准差（）描述，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-q检验，两组间比较采用独立样本t检验；影响因素采用logistic回归分析，检验水准α=0.05。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HT发生率

本研究308例ACI患者中，静脉溶栓后有82例发生HT（其中HI-1共19例、HI-2共21例、PH-1共17例、PH-2共25例），其余226例未发生HT，HT发生率为26.62%（82/308）。

2.2 不同HT情况患者一般资料比较

不同HT情况患者性别、年龄、有无高脂血症、有无糖尿病、有无冠心病、INR、TOAST分型、凝血酶原时间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；不同HT情况患者发病至溶栓治疗时间、入院时NIHSS评分、有无高血压、是否合并房颤、中重度脑白质疏松情况、抗血栓治疗史、CSVD程度比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 不同出血转化情况患者一般资料比较

2.3 ACI静脉溶栓后HT影响因素及与CSVD的关联性

以ACI静脉溶栓后发生HT作为因变量，以发病至溶栓治疗时间、入院时NIHSS评分、高血压、合并房颤、中重度脑白质疏松、抗血栓治疗史、CSVD程度作为自变量，其赋值情况见表2。将上述指标纳入logistic回归分析模型，发现发病至溶栓治疗时间、入院时NIHSS评分、高血压、合并房颤、中重度脑白质疏松、抗血栓治疗史、CSVD程度均是ACI静脉溶栓后HT的重要影响因素（P＜ 0.05）。见表3。

表2 赋值表

表3 ACI静脉溶栓后HT影响因素及与CSVD的关联性分析

3 讨论

HT为ACI静脉溶栓治疗后常见并发症类型，其致病机制较复杂且可致使病情迅速恶化，甚至病死[11-12]。因此，明确ACI患者静脉溶栓后发生HT的影响因素具有重要意义，有助于临床医师采取针对性诊疗措施，保证疾病良好转归[13]。

本研究结果显示发病至溶栓治疗时间、入院时NIHSS评分、高血压、合并房颤、中重度脑白质疏松、抗血栓治疗史、CSVD程度均是ACI静脉溶栓后HT的重要影响因素（P＜ 0.05），分析其原因可能在于：①高血压能促使微小血管、脑血管硬化，增加破裂出血风险，经静脉溶栓治疗后血压增高会加剧动脉血管内皮细胞损伤，影响血管内皮完整性，增加血管壁通透性，进而增加HT发生风险；因此，对ACI患者实施治疗时应对血压予以有效调节，并在治疗期间密切监测血压水平。②NIHSS评分是评估ACI患者神经功能损伤程度的重要指标，分值越高梗死面积越广泛，脑组织缺血坏死后脑水肿对动脉血管产生压迫，影响血管壁完整性，血管通透性增加，静脉溶栓治疗后缺血再灌注损伤可增加HT发生率；因此治疗时应选取适宜的溶栓时机，并在治疗前后密切监测NIHSS分值。③发病至溶栓治疗时间越长，则脑组织缺血缺氧时间较长，可大量生成氧自由基，损坏脑血管相关膜结构，进而损坏血管壁，增加HT风险；因此，针对发病至入院时间较长者，应在条件允许的前提下最大程度缩短入院至救治时间，从而减少HT生发。④房颤可造成心源性梗死和其他原因所致脑梗死，进而影响疾病干预效果，增加HT风险。⑤抗血栓药物为ACI患者HT的重要因素，主要是其可影响患者的凝血功能，故临床应合理、严谨地给予抗血栓治疗，并在治疗期间加强监测。⑥中重度脑白质疏松也是导致ACI患者静脉溶栓后HT的重要危险因素，主要是此类患者多存在血管内皮功能障碍，深穿支动脉硬化，加之慢性缺血致使灌注不足，可对血管内皮细胞产生不同程度损伤，增加血管通透性，且血管内皮功能障碍可加速血管脂质玻璃样变性，因此针对中重度脑白质疏松者应慎重选择静脉溶栓治疗，若选择静脉溶栓则应在围治疗期加强相关健康监测[14-15]。

此外，本研究发现，CSVD与ACI患者静脉溶栓后HT存在密切关联性。CSVD与血脑屏障渗漏、内皮功能异常关系密切，血管内皮功能异常，尤其是血管内皮生长因子可参与小血管疾病病理过程。WMH为CSVD重要影像标志，其可通过多种机制对ACI预后产生影响。随WMH严重程度加剧，微血管循环与侧支循环自我调节能力严重受损，可减弱脑组织对缺血抵抗力，导致再灌注减少，损伤血脑屏障，且静脉溶栓治疗可加剧血脑屏障受损程度，增加血管性水肿及HT 风险[16-17]。

综上所述，发病至溶栓治疗时间、入院时NIHSS评分、高血压、合并房颤等均是ACI静脉溶栓后HT的重要影响因素，临床可据此制订防控措施。