肠道激素PYY在肥胖和2型糖尿病中的研究进展

郭小佩　刘清泉　刘德胜　郑瑞　陈会

【摘要】 2型糖尿病是以胰岛素抵抗为病理基础的慢性代谢性疾病，在糖尿病人群中的占比超过90%，目前在世界范围内影响深广，数以亿计的患者深受其害。肥胖作为2型糖尿病的重要危险因素之一，在糖尿病的发生发展及治疗预后中有着举足轻重的作用。随着生活水平的提升，肥胖合并2型糖尿病的患者在糖尿病人群中占比增高，现有治疗手段不能满足日益增长的需求。寻找新的降糖且减重的方法治疗2型糖尿病也被提上日程，肠道激素被发现在体重减轻与胰岛功能改善中发挥重要作用，其中酪酪肽（PYY）成为近年的研究热点。本文将围绕肠道激素PYY减轻体重、改善糖尿病方面做一综述，为2型糖尿病的治疗提供新的思路。

【关键词】 2型糖尿病 肥胖 酪酪肽 腸道激素 糖脂代谢紊乱

Research Progress of Intestinal Hormone PYY in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus/GUO Xiaopei， LIU Qingquan， LIU Desheng， ZHENG Rui， CHEN Hui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -185

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus is a chronic metabolic disease on the pathological basis of insulin resistance， accounting for more than 90% of the diabetes population. At present， it has a profound influence in the world， and hundreds of millions of patients suffer from it. Obesity， as one of the important risk factors of type 2 diabetes mellitus， plays an important role in the occurrence， development， treatment and prognosis of diabetes. With the improvement of living standards， the proportion of obese patients with type 2 diabetes mellitus in diabetes population has increased， and the existing treatment methods can not meet the growing demand. Finding new ways to reduce blood sugar and weight has also been put on the agenda to treat type 2 diabetes mellitus， and intestinal hormones have been found to play an important role in weight loss and improvement of islet function， among which peptide YY （PYY） has become a research hotspot in recent years. This article will focus on the intestinal hormone PYY to reduce weight and improve diabetes provides an overview， and provide new ideas for the treatment of type 2 diabetes mellitus.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Obesity Peptide YY Intestinal hormones Disorder of glucose and lipid metabolism

一直以来，肠道激素酪酪肽（peptide YY，PYY）作为食欲抑制激素被人们所认知，然而，在最近的研究中，人们在糖尿病大鼠中发现PYY在逆转高血糖症和恢复受损胰岛素的释放中起最主要的介导作用[1]，这或许能为糖尿病的治疗提供新的思路。本文将PYY与肥胖和2型糖尿病的相关机制与最新治疗研究等进行综述。

1 PYY的生物学特征

PYY主要在远端肠道的神经内分泌L细胞中产生，也在一定程度上表达于肠神经元、各种下丘脑区域及脑干。有胰腺PYY与肠道PYY，血清中的PYY在餐后受到食物刺激分泌入血，作为两种形式存在——PYY1-36和PYY3-36，一经分泌，天然的PYY1-36的N末端被体内存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，变成N端缩短的PYY3-36，生物活性降低，但可以自由通过血脑屏障，所以PYY3-36是循环中主要的PYY活性形式。临床研究发现肥胖和糖尿病患者血清PYY水平低于正常人，说明PYY的降低与肥胖和糖尿病有关[2]。

PYY与胰多肽（PP）、神经肽Y（NPY）作为配体，因结构相似被统称为“NPY家族”。NPY家族有高度序列同源性，都由36个氨基酸多肽组成，每个肽序列中都有许多保守的残基，这些残基构成类似的三级结构—发夹样的“PP-折叠”[3]。研究发现“PP-折叠”的C-末端部分相对刚性，而N-末端部分更具动态性。N端截短的PYY3-36受体亲和力和生物活性降低，当N端被去除时，受体亲和力和生物活性均显著降低，这表明肽的作用并不需要完整的N-末端。但去除C-末端酰胺基团会导致肽失活，说明C-末端酰胺基团对于生物活性至关重要。PYY3-36的C-末端经过修饰，其中酰胺基团保持完整，受体亲和力和生物活性降低。还有实验表明，PYY C-端的保守氨基酸与Y受体相互作用，选择不同的Y受体，这导致了PYY的不同生物活性[4]。

PYY通过与一类G蛋白偶联受体（GPCR）即Y受体结合发挥其生物学效应。Y受体对NPY家族的配体具有不同的亲和力。人们通过受体亲和力的不同分类了不同的受体亚型。在哺乳动物中发现了5种Y受体：Y1、Y2、Y4、Y5和Y6，其中人类只表达：Y1、Y2、Y4、Y5，Y6受体在小鼠和兔子中表达。Y受体根据对PYY的亲和力大小排序，Y2>Y1>Y5>Y4=Y6，激活Y受体导致Gi/α G蛋白复合物的亚单位被释放，抑制腺苷酸环化酶，导致靶细胞中环磷酸腺苷（cAMP）水平的降低，激活或抑制靶组织生理活性。PYY3-36仅结合并激活受体Y2，而PYY1-36主要激活受体Y1、Y2和Y5，并在一定程度上激活Y4[5]。Y1介导各种代谢效应，包括调节胰腺β细胞功能和存活及刺激食欲，Y5在Y1结合后与之协同，促进摄食。相反，Y2和Y4主要参与下丘脑的食欲抑制，以及抑制小肠运动。

2 PYY发挥代谢调节效能的潜在作用机制

PYY作为一种介导饱腹感的激素，在机体摄入足够的食物后从远端肠道的内分泌L细胞分泌，在PYY1-36被DPP-4分解为PYY3-36后通过肠神经刺激中枢神经使大脑与胃肠道相互作用，与弓状核中的Y2受体结合抑制食欲，表现出厌食作用。多项实验已经证明这一结论：在小鼠中注射PYY3-36与对照组相比减少了摄食量和体重，在人类中注射导致24 h内食物摄入量减少33%[6]。这说明肠道分泌的PYY可以通过肠-脑轴调节食欲和能量代谢，这是预防和治疗肥胖症的潜在靶点。

肠脑轴是一个复杂的神经体液通信网络，对维持代谢稳态至关重要。它由中枢系统、肠神经系统、自主神经系统及其相关的交感和副交感神经分支、神经内分泌、免疫系统和肠道微生物群组成，通过将感觉信息转换成神经、激素和免疫信号来形成轴通讯，这些信号从中枢神经系统传递到肠道，也可反向由肠神经传递到中枢[7]，肥胖和糖尿病与肠道-大脑信号传导的损伤有关，研究观察到糖尿病诱导的肠道微生物群变化参与自主神经系统和肠道-脑轴活动的改变[8]。而肠道菌群可以促进PYY等肠道激素的分泌，肠内分泌细胞释放肠道激素，它启动了肠-脑轴内的大多数信号传递和通讯[9]。

研究表明，长期应用重组的全长形式的PYY1-36可以调节胰岛素分泌，实验应用DPP-4抑制剂西格列汀抑制DPP-4的作用，发现体内葡萄糖刺激下的胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）增多，说明存在某种之前被DPP-4降解的因子刺激了GSIS。会被DPP-4降解的因子包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与PYY1-36，有实验发现在阻断了GLP-1之后应用DPP-4抑制剂，GSIS释放增多现象仍然存在，但在阻断了PYY之后，这一现象消失了，这说明介导这一现象的不是GLP-1而是PYY。文献[6]研究表明了未经DPP-4降解的全长形式的PYY1-36的增多可以改善β细胞的胰岛素分泌。

鉴于公认的GLP-1受体激活的抗糖尿病和饱腹效应，以及Y2受体对食欲控制和体重调节的影响，以前GLP-1受体和Y2受体信号都被认为是减重手术降糖减重的关键因素。然而，对GLP-1受体和Y2受体KO小鼠及双GLP-1受体与Y2受体小鼠的研究表明，这两种受体对于减重手术的代谢和胰岛益处都不是必需的[10-11]。有研究发现小鼠中PYY表达细胞的选择性消融导致明显的高血糖，仅通过Y1受体激活才能逆转，随后的研究揭示了Y1受体对胰腺β细胞增殖和抗凋亡的显著作用。因此，尽管Y1受体激活对β细胞具有急性胰岛素抑制作用，但更持久的刺激可防止β细胞丢失并促进存活，对β细胞存活和糖尿病治疗有明显益处[12]。然而，Y1受体的配体——完整的PYY1-36在N端被DPP-4快速降解，因此，完整的N-末端对于保持Y1受体活性和抗糖尿病疗效至关重要。

3 通过促进PYY分泌从而诱导胰岛分泌功能增加的因子

研究发现减重术后有一些因子升高，通过增加PYY从肠道和胰岛中的分泌，直接或间接地增强GSIS，这些因子包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和白细胞介素-22（IL-22）。

3.1 SCFAs

一些研究发现粪便微生物菌群的比例变化之后，益生菌群数量增多，发酵食物产生SCFAs增多，PYY水平升高，证明了SCFAs对PYY基因表达和促使PYY从肠道内分泌L细胞释放的直接作用，膳食纤维作为食物的基本成分，可分为可溶性和不溶性两种形式。可溶性膳食纤维对消化道消化酶具有抗性，并通过厌氧肠道微生物群（AIM）发酵，导致SCFAs的产生[13]。SCFAs既可以促进肠道L细胞释放PYY和GLP-1，也可以通过G蛋白偶联受体（GPR）-41和GPR-43促进脂肪组织中瘦素激素的释放。SCFAs主要有乙酸、丙酸、丁酸等，其中，丙酸盐能够使小鼠和人类胰腺PYY分泌增多，并刺激胰岛素对葡萄糖的反应。SCFAs通过多种潜在作用机制在葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。肠道中的SCFAs激活存在于回肠和结肠内分泌L细胞、脂肪细胞和免疫细胞上的GPR，如GPR-41[游离脂肪酸受体3（FFAR3）]和GPR-43[游离脂肪酸受体2（FFAR2）]。肠上皮L细胞上的GPR-41和GPR-43都触发肠道激素GLP-1和PYY的分泌。可以在脂肪细胞、内分泌细胞（例如胰岛）和免疫细胞中表达。益生菌和/或益生元可以改善肠道微生物群的组成比例，以维持葡萄糖体内平衡。潜在的作用机制可能涉及胃肠激素、GLP-1和PYY介导的促胰岛素分泌和饱腹感效应，通过降低氧化应激和促炎细胞因子的β细胞保护效应，抗脂肪分解活性和通过组织中AMPK信号的上调经由葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）增强的胰岛素敏感性[14]。然而另一项研究与当前研究相反：SCFAs可能增加结肠GLP-1和PYY的分泌，但FFAR2和FFAR3似乎没有参与。相反，通过使用原位分离灌注大鼠结肠，发现SCFAs主要作为大鼠结肠的能量来源，随后触发GLP-1的分泌，而不依赖于游离脂肪酸受体FFAR2和FFAR3[15]。另有研究发现SCFAs的受体—嗅觉受体78（Olfr78），醋酸盐通过Olfr78-蛋白激酶A信号通路促进STC-1細胞PYY分泌，而Olfr78 RNA干扰则消除了这种作用。通过口服低聚果糖产生结肠SCFAs显著增加血浆PYY水平，而这一作用在olfr78缺陷和无菌小鼠中被消除。表明Olfr78也被认为在肠道微生物群和膳食纤维的抗肥胖和厌食作用中发挥重要作用[16]。

3.2 BAs

有研究利用离体大鼠/小鼠结肠灌注及体内大鼠结肠刺激，发现BAs显著促进结肠GLP-1和PYY的分泌，平均分别增加3.5倍和2.9倍，证明了BAs是结肠L细胞分泌的主要生理刺激[17]。研究表明BAs受体Takeda-G蛋白偶联受体5（TGR5）的基外侧激活介导了结肠中胆酸的作用。与丙酸盐不同，BAs的受体TGR5激活仅在小鼠中诱导胰腺PYY增多，这表明BA刺激肠道PYY分泌的作用可能存在物种特异性。TGR5在α-细胞或β-细胞上不表达，BAs对灌注胰腺胰高血糖素或胰岛素分泌无直接影响[18]。但在后续的研究中发现TGR5激动剂，又称G蛋白偶联胆汁酸受体激动剂（G protein-coupled bile acid receptor agonist，GPBAR-A）在小鼠和人类身上都增强了其GSIS，说明术后BAs的升高不仅可以通过PYY介导间接发挥恢复胰岛功能的作用（小鼠），而且可以直接作用于胰岛（人和小鼠）[19]。

3.3 IL-22

IL-22是一种双面细胞因子，在不同组织中发挥促炎和再生作用。它对胰腺和胰岛功能的益处已在细胞水平和几个T1D和T2D模型中得到强调，在遗传性肥胖瘦素受体缺陷（db/db）小鼠和高脂饮食小鼠中施用外源性IL-22逆转了许多代谢症状，包括高血糖和胰岛素抵抗[20]。与其他细胞因子不同，IL-22保护胰岛免受氧化和内质网应激并恢复高脂肪饮食下小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。由于其在缓解代谢紊乱中的独特作用及其对胰腺β细胞的直接恢复作用，IL-22水平的升高增加了减肥手术的抗糖尿病和有益代谢作用的潜在介质。在肥胖小鼠中注射IL-22导致血清PYY水平增加，这被认为有助于降低体重和摄食量及改善2型糖尿病。因为IL-22对PYY基因表达和释放的主要作用已经在结肠原代培养中得到证实，所以可能是由于IL-22介导的对肠内分泌L细胞及在较小程度上对胰岛的PYY表达的刺激导致PYY的增加，因此，文献[1]研究表明很可能在生理条件下，IL-22对胰岛功能和存活的部分代谢作用是通过调节PYY分泌实现的。

综上所述，PYY是介导胰岛分泌功能增强的关键体液因子，因此有助于减肥手术后2型糖尿病的缓解。SCFAs中的丙酸盐、BAs和IL-22可以增加总体PYY水平。

4 PYY在减重术后体重减轻与胰岛功能改善中起重要作用

过去大量的临床研究已经证实了减重手术在减重与改善糖尿病当中的作用，肥胖患者在减重手术后不仅体重明显下降，合并有糖尿病的患者的胰岛素抵抗也得到了显著改善[21]，但其机制人们尚未清楚，最初认为减重手术后糖尿病的改善是由体重减轻而导致的，那么在术后体重减轻越多的人糖尿病的改善应该越明显。然而，一系列临床研究让人们发现并非先前认为的那么简单，方方面面的因素导致了最终的表观结果。在减重术后观察到厚壁菌门等致病菌减少，拟杆菌门和变形菌门等益生菌增加，肠道菌群比例改变，对体重减轻和胰岛素敏感性改善有重要的影响[22]。减重手术还可以增加BAs的水平，减少肝脏脂肪变性，改善胰岛素抵抗，这可能是由于手术改变了从胆囊到回肠的路径[23]。减重手术通过改变肠道解剖结构使食物更快地到达远端肠道，人体近端肠道吸收游离糖，释放一些会导致肥胖的产物，而远端肠道增强饱腹感，抑制胃排空、限制糖和脂肪的过度吸收，远端肠道有着丰富的肠道内分泌细胞，对其更快的食物刺激使得释放的肠道激素增多，手术调整了肠道结构及肠道代谢活动的近/远端平衡，肠道激素的分泌也发生了改变，这也许是其降糖减重的机制之一。减重手术后的患者在术后3个月肠道激素GLP-1、PYY分泌显著增多[24]，此前，GLP-1作为众所周知的肠促胰岛素激素被认为在改善胰岛素敏感性中起主要作用，后来在糖尿病大鼠中发现，比起GLP-1，PYY起最主要的介导作用。有实验发现对胰腺PYY进行局部调节可以直接调节胰岛素对葡萄糖的分泌反应，这揭示了胰腺PYY对于2型糖尿病和减重手术的新作用。

5 PYY在肥胖及糖尿病治疗中的药用价值与应用前景

PYY3-36和GLP-1对减少食物摄入量存在加和效应，PYY类似物与其他肠促胰岛素模拟物的组合有望加强和维持其长期疗效[25]。研究发现减重手术RYGB后，机体在摄入食物后分泌更多的GLP-1、胃泌酸调节素（OXM）和PYY，使得食欲抑制、体重减轻、糖尿病和胰岛功能得到改善，所以设计试验使用GLP-1、OXM、PYY三激动剂（GOP）对肥胖的糖尿病患者进行一定剂量的皮下输注，以复制减重手术。结果发现在葡萄糖耐量的改善和葡萄糖变异系数降低方面要优于Roux-en-旁路手术（RYGB），并且也获得了一定程度的体重减轻。这表明GOP可能作为一种非侵入治疗方式对于肥胖糖尿病的改善方面比RYGB更有优势，但在临床还需更大范围的证实，并探索GOP达到治疗效果的最佳剂量和比例[26-27]。来自古老鱼类（如七鳃鳗）的PYY1-36已被证实具有特异性神经肽Y1受体（NPYR1）激动剂的功能。海七腮鳗PYY（sea lamprey PYY，SL-PYY）是一种酶稳定的NPY1R激动剂，被证实可诱导胰腺β细胞休息并改善整体β细胞健康。在链脲佐菌素（STZ）诱导的胰岛素缺乏的高脂喂养（HFF）小鼠中，用SL-PYY诱导β细胞休息，用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽刺激β细胞，形成周期。结果表明β细胞功能获得了一定改善，这种方法或许可为肥胖糖尿病的治疗提供新的选择[28]。多项研究发现益生元、白壁草多糖、康普茶、可溶性膳食纤维等增加了SCFAs产生菌的丰度，降低了革兰氏阴性菌和致病菌的丰度[14，29-31]，产生SCFAs的细菌水平增加，从而增加了SCFAs，通过促进分泌GLP-1与PYY改善了胰岛β细胞功能。

6 总结与展望

减肥手术对糖尿病的早期和长期逆转作用已经引起了医学界的广泛关注，并且做了很多工作来探索引起这显著变化背后的机制。在此之前，PYY作为厌食激素在体重和食欲调节中的作用已被证实，现在更多的目光投向了PYY在改善糖尿病中的作用。现在普遍的共识是，手术后改变的几个因素影响葡萄糖调节，并改善胰岛的分泌特性。有证据表明PYY对β细胞的维持和存活具有重要的保护作用，然而PYY如何影响胰岛细胞、改善糖尿病的机制研究仍有大面积的空白。由于天然的PYY不稳定，人们在创造稳定的PYY合成类似物方面已经取得了显著的进展。随着未来人们对肠道激素及PYY的認知了解逐步加深、机制逐渐清晰，用于治疗肥胖和糖尿病的PYY相关制剂及肠道激素的联合多效激动剂在增强治疗效果和减轻不良反应上或许可以取得长足的进步。除此之外，对人体内特异性促PYY分泌的因子的探索或许可以为未来肥胖与糖尿病治疗手段带来新的另一角度的思考。

參考文献

[1] GUIDA C，STEPHEN S D，WATSON M，et al.PYY plays a key role in the resolution of diabetes following bariatric surgery in humans[J].EBioMedicine，2019，40：67-76.

[2] BLISS E S，WHITESIDE E.The gut-brain axis， the human gut microbiota and their integration in the development of obesity[J].Front Physiol，2018，9：900.

[3] GERMAIN N，MINNION J S，TAN T，et al.Analogs of pancreatic polypeptide and peptide YY with a locked PP-fold structure are biologically active[J].Peptides，2013，39：6-10.

[4] LAFFERTY R A，FLATT P R，IRWIN N.Emerging therapeutic potential for peptide YY for obesity-diabetes[J].Peptides，2018，100：269-274.

[5] KANG H，PARK C，CHOI Y K，et al.Structural basis for Y2 receptor-mediated neuropeptide Y and peptide YY signaling[J/OL].Structure，2023，31（1）：44-57.e6.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36525977/.

[6] ALEXIADOU K，TAN T M.Gastrointestinal peptides as therapeutic targets to mitigate obesity and metabolic syndrome[J].Curr Diab Rep，2020，20（7）：26.

[7] WU Y，HE H，CHENG Z，et al.The role of neuropeptide Y and Peptide YY in the development of obesity via Gut-brain axis[J].Curr Protein Pept Sci，2019，20（7）：750-758.

[8] GRASSET E，BURCELIN R.The gut microbiota to the brain axis in the metabolic control[J].Rev Endocr Metab Disord，2019，20（4）：427-438.

[9] WACHSMUTH H R， WENINGER S N，DUCA F A.Role of the gut-brain axis in energy and glucose metabolism[J].Exp Mol Med，2022，54（4）：377-392.

[10] BOLAND B，MUMPHREY M B，HAO Z，et al.The PYY/Y2R-deficient mouse responds normally to high-fat diet and gastric bypass surgery[J].Nutrients，2019，11（3）：585.

[11] BOLAND B B，MUMPHREY M B，HAO Z，et al.Combined loss of GLP-1R and Y2R does not alter progression of high-fat diet-induced obesity or response to RYGB surgery in mice[J].Mol Metab，2019，25：64-72.

[12] RAMRACHEYA R D，McCULLOCH L J，CLARK A，et al.PYY-dependent restoration of impaired insulin and glucagon secretion in type 2 diabetes following Roux-en-Y gastric bypass surgery[J].Cell Rep，2016，15（5）：944-950.

[13] MAZHAR M，ZHU Y，QIN L.The interplay of dietary fibers and intestinal microbiota affects type 2 diabetes by generating short-chain fatty acids[J].Foods，2023，12（5）：1023.

[14] KIM Y A，KEOGH J B，CLIFTON P M.Probiotics， prebiotics， synbiotics and insulin sensitivity[J].Nutr Res Rev，2018，31（1）：35-51.

[15] CHRISTIANSEN C B，GABE M，SVENDSEN B，et al.The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2018，315（1）：G53-G65.

[16] NISHIDA A，MIYAMOTO J，SHIMIZU H，et al.Gut microbial short-chain fatty acids-mediated olfactory receptor 78 stimulation promotes anorexigenic gut hormone peptide YY secretion in mice[J].Biochem Biophys Res Commun，2021，557：48-54.

[17] CHRISTIANSEN C B，TRAMMELL S，WEWER A N，et al.Bile acids drive colonic secretion of glucagon-like-peptide 1 and peptide-YY in rodents[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2019，316（5）：G574-G584.

[18] KUHRE R E，WEWER A N，LARSEN O，et al.Bile acids are important direct and indirect regulators of the secretion of appetite- and metabolism-regulating hormones from the gut and pancreas[J].Mol Metab，2018，11：84-95.

[19] GUIDA C，RAMRACHEYA R.PYY， a therapeutic option for type 2 diabetes？[J].Clin Med Insights Endocrinol Diabetes，2020，13：1179551419892985.

[20] WANG X，OTA N，MANZANILLO P，et al.Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes[J].Nature，2014，514（7521）：237-241.

[21] SU Z，ZHU L，GAO X，et al.Effect of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass on improvement of insulin resistance in type 2 diabetic patients evaluated by hyperinsulinemic-euglycemic clamp[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2021，46（6）：609-614.

[22] LEE C J，SEARS C L，MARUTHUR N.Gut microbiome and its role in obesity and insulin resistance[J].Ann N Y Acad Sci，2020，1461（1）：37-52.

[23] TU J，WANG Y，JIN L，et al.Bile acids， gut microbiota and metabolic surgery[J].Front Endocrinol （Lausanne），2022，13：929530.

[24] JI Y，LEE H，KAURA S，et al.Effect of bariatric surgery on metabolic diseases and underlying mechanisms[J].Biomolecules，2021，11（11）：1582.

[25] DISCHINGER U，CORTEVILLE C，OTTO C，et al.GLP-1 and PYY（3-36） reduce high-fat food preference additively after Roux-en-Y gastric bypass in diet-induced obese rats[J].Surg Obes Relat Dis，2019，15（9）：1483-1492.

[26] ALEXIADOU K，ANYIAM O，TAN T.Cracking the combination： gut hormones for the treatment of obesity and diabetes[J/OL].J Neuroendocrinol，2019，31（5）：e12664.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30466162/.

[27] KHOO B，TAN T M.Combination gut hormones： prospects and questions for the future of obesity and diabetes therapy[J].J Endocrinol，2020，246（3）：R65-R74.

[28] TANDAY N，LAFFERTY R A，FLATT P R，et al.Beneficial metabolic effects of recurrent periods of beta-cell rest and stimulation using stable neuropeptide Y1 and glucagon-like peptide-1 receptor agonists[J].Diabetes Obes Metab，2022，24（12）：2353-2363.

[29] YAO Y，YAN L，CHEN H，et al.Cyclocarya paliurus polysaccharides alleviate type 2 diabetic symptoms by modulating gut microbiota and short-chain fatty acids[J].Phytomedicine，2020，77：153268.

[30] XU S，WANG Y，WANG J， et al.Kombucha reduces hyperglycemia in type 2 diabetes of mice by regulating gut microbiota and its metabolites[J].Foods，2022，11（5）：754.

[31] GIUNTINI E B，SARDA F，DE MENEZES E W.The effects of soluble dietary fibers on glycemic response： an overview and futures perspectives[J].Foods，2022，11（23）：3934.