内毒素血症病机及中西医结合治疗研究进展

孟惠茹，韩惠芬，李雪梅

(河北省保定市第一中心医院ICU，河北 保定 071000)

内毒素血症(ETM)是由于血中细菌或病灶释放出大量内毒素至血液，或由于输入大量内毒素污染的液体而引起，它对脓毒症、多器官功能障碍综合征(MDOS)的发生、发展有促进作用，也是造成肠源性继发感染、全身播散性感染的重要前期阶段。血中内毒素水平是诊断内毒素血症的直接证据。目前虽已研制出一些治疗药物如类脂A拮抗剂、抗内毒素蛋白、内毒素抗体等，但国内外至今尚无一种疗效显著、不良反应低、价格低廉的药物。因此，寻找有效的治疗措施防治内毒素血症，仍是目前医学面临的重要课题。

1 病理机制

内毒素是革兰阴性细菌细胞壁外膜的结构成分之一，其化学本质为脂多糖(LPS)。LPS主要由O特异性侧链、核心多糖及脂质A三部分组成，其中脂质A是其毒性中心。内毒素进入人体后，一方面可在细菌周围形成稳定的保护屏障，以逃避抗生素的作用[1];另一方面可产生多种生物学效应。如与巨噬细胞接触后诱生释放多种炎症介质，包括肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞致热原等，通过这些介质直接或间接发挥局部或全身效应，最终导致MODS。内毒素也可直接或间接激活并损伤血管内皮细胞[2]，引起血管内皮素(ET-1)和一氧化氮(NO)合成和分泌增加，而ET-1升高更明显，导致血管舒缩功能紊乱，进而引起器官功能障碍。研究表明，内毒素血症时循环肾素-血管紧张素系统激活[3]，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加，可升高血清中ET-1的水平，引起器官功能障碍。

内毒素入血后，其活性成分LPS首先与脂多糖结合蛋白形成复合物，进而与细胞表面受体分子识别结合，启动细胞内信号转导系统。内毒素通过其受体作用于细胞膜，通过胞内信息分子传递，引起核因子-kB磷酸化，核因子-kB随之由胞浆移至胞核内，结合于多种细胞因子基因启动区域，从而激活相关基因(TNF，IL-1等)转录，翻译出有活性的细胞因子[4]。

2 中西医结合治疗

2.1 病机与治则

早期应用抗菌药物抑制细菌繁殖，可防止内毒素血症的发生，但细菌大量繁殖后再使用抗菌药物反而会加重内毒素血症[5]。大量研究表明，抗菌药物治疗革兰阴性菌感染时，由于杀菌或抑菌作用诱导了大量内毒素的释放[6]。近年来主张，在应用抗菌药物同时加用具有抗内毒素作用的中药制剂。因此，中西医结合治疗内毒素血症已成为当前研究的热点。

中医学认为，“热由毒生，变由毒起”。热毒证与内毒素血症相似，热毒和内毒素在致病上也一致。临床和动物实验证实，“热毒证”发生时血中内毒素水平明显升高[7]，说明热毒内盛是内毒素血症的基本病机。由于热毒内盛、热毒耗伤气阴形成热毒内盛、气阴两虚的局面，内毒素血症所导致全身炎性反应综合征(SIRS)及MODS由此产生。由于热毒内盛、气阴两虚，使血中津液匮乏，血液黏稠、流速减慢，进而瘀血、停滞。现代医学的内毒素血症病理变化中微循环障碍、弥漫性血管内凝血与中医的“瘀血阻滞”的概念基本相同。因此，内毒素血症的基本病机是“热毒内盛、瘀血阻滞、气阴两虚”，清热解毒、活血化瘀、益气养阴是内毒素血症的根本治法。

近年主张，内毒素血症治疗应扶正与祛邪并举，对抗性治疗与保护性治疗相结合。清热解毒、活血化瘀、益气养阴正体现了这一原则。这些疗法可保护机体重要生命器官，拮抗内毒素诱发的细胞因子作用，保护机体解毒功能，改善弥漫性血管内凝血及微循环。

王今达[7]提出了“菌毒并治”理论并进行了动物实验，以小鼠注射内毒素制备脓毒症模型，比较单用泰能与中西药联合治疗对存活率的影响，结果存活率泰能治疗组为10%、血必净治疗组为10%、血必净加泰能治疗组为95%(P＜0.01)。使用西药强有力的杀菌作用控制感染，同时利用中药解毒作用消除内毒素引起的中毒，防止机体各系统出现功能障碍。中医药具有多靶点、副作用小等优势，可以对抗内毒素、改善微循环、减少并发症。

2.2 中医疗法及代表药物

2.2.1 清热解毒法

现代医学研究证明，传统的清热解毒中药是一类以全面调动机体抗感染、修复能力为主的综合性治疗药物，具有抗菌、抗病毒、解热抗炎、免疫调节等多重药物作用，尤其是拮抗内毒素活性为其重要属性[8]。刘志峰等[9]对8种清热解毒药体外抗内毒素效果进行了观察，发现双黄连粉针剂、清开灵和板蓝根的作用最强。

双黄连:体内研究显示，它可降低动物和人体血浆内毒素含量，延长内毒素休克小鼠的平均生存时间，对内毒素所致大鼠的肝、肾、肺等损害具有保护作用[10]。

板蓝根:为十字花科植物菘蓝的干燥根。林爱华等[11]对板蓝根F022部位抗内毒素的分子机制进行了研究，结果表明F022不仅能直接破坏内毒素结构，还可通过抑制内毒素刺激巨噬细胞分泌细胞因子TNF和IL-6，从而阻断内毒素引起的信号传导通路，抑制机体炎症介质的过度释放。也有体外研究表明，板蓝根能抑制内毒素诱导HL-60细胞释放TNF、白细胞介素-8[12]。

柴胡:含柴胡皂苷、挥发油、多糖等成分，味苦而微辛。皂苷、挥发油具有解热作用。柴胡有良好的抗细菌内毒素作用，将其应用于临床，可在一定程度上减轻滥用抗菌药物产生的副作用[13]。

清开灵注射液:由牛黄、水牛角、黄芩、金银花、栀子等组方，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效。对于感染性MODS，在西药治疗的基础上加用清开灵注射液，患者预后好于单独使用西药者[14]。清开灵注射液还可抑制大鼠内毒素诱导的炎性因子TNF和IL-6产生，同时可抑制内毒素诱导的血小板数目的降低[15]。

2.2.2 活血化瘀法

内毒素发展为MODS过程中，常伴有血瘀症存在。长期的研究发现，脉络阻滞是MODS发病之本。活血化瘀法的主要代表方剂是血必净。血必净属国家中药保护品种，其有效成分是由中药红花、赤芍、川芎、丹参、当归中提取的，其中丹参有拮抗内毒素的作用[16]。在内毒素血症治疗中，其主要有以下作用:拮抗内毒素，菌毒并治[17];降低患者血浆血小板激活因子水平而保护脏器[18]，以及降低内毒素血症血清及组织NO水平而减轻组织损伤[19];对促炎因子有明显的下调作用，阻断过度炎症反应[20];降低患者血浆ET-1水平，减轻组织损伤[21]。

2.2.3 通腑下泻法

随着对内毒素及肠道菌群移位在MODS发生中认识的逐渐深入，已证实肠道是MODS的发源地。通腑下泻法可减少内毒素的吸收，从而减轻内毒素血症。

大承气汤:大承气汤可改善肠源性内毒素血症所致MODS患者的临床症状，降低并发症发生率，促进脏器功能恢复[22]。大承气汤能清除氧自由基，减少炎症介质，对内毒素所致MODS具有整体调控作用。

大黄:生大黄具有清热解毒、通腑泻热的功效。大黄能预防和治疗危重症患者胃肠功能衰竭，改善胃肠黏膜血流灌注，降低MODS患者的内毒素含量，清除血中炎性介质。裴莉英等[23]发现，生大黄联合爱西特治疗肝硬化内毒素血症的有效率为90%，给予保肝退黄及对症处理的对照组有效率为73.33%(P＜0.01)。结果表明，生大黄联合爱西特治疗肝硬化，能使患者血浆内毒素、TNF水平下降，从而保护肝脏功能，显示出了中西医结合治疗的优势。2.2.4 益气养阴法

生脉注射液、参麦注射液具有益气养阴的功效，有较强的抗内毒素作用，主要是通过激活网状内皮吞噬系统提高机体对内毒素的吞噬、降解和清除能力[24]。

3 结语

目前认为，内毒素血症治疗应从多环节、全面考虑，通过多水平抑制过度释放的炎症介质，下调激活的炎症细胞，同时积极补充内源性抑制物或免疫调节剂，尽可能恢复炎症介质与内源性抑制剂的平衡，从而使炎症局限。但是，相关研究尚未获得较大的进展。中药制剂显示出了很好的抗内毒素作用，在应用抗菌药物的同时应用中药制剂，可减少内毒素的产生，减轻内毒素血症，保护脏器功能。

[1]王东宁，张维杰.抗内毒素治疗的新策略[J].生物工程学报，2001，17(3):241.

[2]陈积案，罗向东.血管内皮细胞上内毒素特异性结合位点存在的直接证据[J].中华创伤杂志，2002，11(8):18-20.

[3]李晶玲，王 超.内毒素血症时循环肾素-血管紧张素改变的实验研究[J].中国危重病急救医学杂志，2006，17(2):92-94.

[4]Camerer E，Cornelissen I，Kataoka H，et al.Roles of protease-activated receptorsin amouseof endotoxemia[J].Blood，2006，107(10):3 912-3 921.

[5]Schlag G，Lechner AJ，Heumann D，et al.Polymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion with loe priming volume in an elderly septic shock patient with marked endotoxemia[J].ASAIOJ，2005，51(4):482-484.

[6]司文秀，杨继章，杨树民.抗生素诱导内毒素的产生及抗内毒素药物的研究进展[J].中国抗生素杂志，2007，32(8):454-458.

[7]王今达.内毒素性多器官功能衰竭发病机理的新概念及防治措施新理论实验研究[J].中国危重病急救医学，1989，12(6):17.

[8]Weinberg EG.Urbanization and childhood asthms.anAfrican perspective[J].JAllergy Clin Immund，2000，105(10):224-231.

[9]刘志峰，李桂生，傅风华，等.8种中药注射液体外抗内毒素作用的观察[J].中草药，2002，33(1):58.

[10]姜庆城，王彦美，陈同刚，等.双黄连注射液在生物体内抗细菌内毒素的效果观察[J].中国医院药学杂志，2002，22(5):276.

[11]林爱华，刘云海，刘奕明.板兰根F022部位抗内毒素分子机理研究[J].时珍国医国药，2006，17(6):897.

[12]胡 娅.板兰根对内毒素致HL-60细胞释放肿瘤坏死因子和白介素-8的影响[J].现代生物医学进展，2008，8(2):305-307.

[13]田利鲜.柴胡的药理作用和临床应用[J].湖北中医杂志，2008，30(1):59-60.

[14]谢 丹，刘 明.清开灵注射液治疗感染性多器官功能综合征的临床观察[J].中国中医急症，2006，15(4):378.

[15]梁爱华，王金华，薛宝云.清开灵注射液对内毒素诱导的大鼠炎性因子产生的抑制作用[J].中国中药杂志，2007，32(12):1 240-1 241.

[16]张茂成，彭 兵.复方丹参注射液对阻塞性黄疸术后内毒素、内皮素及细胞因子的影响[J].中国药业，2008，17(5):9-10.

[17]王今达.菌毒并治治疗感染性多系统脏器衰竭50例的疗效观察[J].中国危重病急救医学，1989，1(创刊号):5-8.

[18]王文江，姚咏明，威力明，等.血必净注射液对烧伤延迟复苏大鼠器官功能及死亡率的影响[J].中国危重病急救医学，2006，18(1):16-18.

[19]孙元莹，郭茂松，李志军，等.血必净对家兔应激性溃疡防治作用的研究[J].辽宁中医杂志，2006，33(40):490-491.

[20]孙元莹，郭茂松，李志军，等.血必净对急性肺损伤大鼠肿瘤坏死因子表达的影响[J].时珍国医国药，2006，17(4):531-532.

[21]孟惠茹，张玉想，姜玲玲.血必净对内毒素血症小鼠内皮素-1及肾损害的影响[J].河北医科大学学报，2008，29(3):353-356.

[22]AL-MoradiKaid，崔仍强，赵二鹏，等.大承气颗粒对肠源性内毒素血症所致SIRS/MODS的治疗作用[J].中国中西医结合外科杂志，2005，11(4):290-293.

[23]裴莉英，高 峰.生大黄联合爱西特治疗肝硬化内毒素血症的临床研究[J].实用临床医学，2008，9(1):37-38.

[24]邓文龙，王金兰.中医解毒实质的研究及内毒素性疾病的中医药防治[J].中药药理与临床，1992，8(4):40.