高泌乳素血症的临床观察

吴韬 杜俊文 任巧华

高泌乳素血症(hyperpro lactinemia，HPL)是多种原因导致的垂体泌乳素(PRL)增加而产生的一种疾病。血清PRL升高常导致女性闭经、不孕和溢乳以及男性勃起功能障碍(ED)，本文总结我院门诊收集的HPL患者94例，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2004年2月至2010年6月我院收治的94例HPL(一般认为以女性≥25 μg/L、男性≥20 μg/L为标准)患者，男21例，年龄28～72岁，平均年龄42.4岁;女73例，年龄18～66岁，平均年龄32.8岁。

1.2 检验方法 全部患者均进早餐，经过休息后于上午11∶00抽血，并且女性于月经3～6 d或闭经期抽血。检测方法采用电化学发光法测定血清PRL、促甲状腺激素(TSH)、促黄体素(LH)、雌二醇(E2)、磷(P)、三碘甲状原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)。所有患者行垂体MRI检查，女性患者行妇科B型超声检查。

2 结果

2.1 发病原因 94例患者中，垂体PRL瘤42例(44.7%)，其中大腺瘤(肿瘤直径≥1 cm)17例(18.1%)，大腺瘤中有4例(4.3%)为生长激素泌乳素(GH-PRL)混合瘤，PRL大腺瘤13例(13.8%)，PRL微腺瘤(肿瘤直径﹤1 cm)25例(26.6%);空泡蝶鞍2例(2.1%);鞍区血管瘤1例(1.1%)，同时合并有腺垂体功能减退;原发性甲状腺功能减退症5例(5.3%);多囊卵巢综合征(PCOS)12例(12.8%);药物性16例(17.0%):西咪替丁6例，甲氧氯普胺4例，避孕药2例，多潘立酮2例，利培酮2例;无明确原因(特发性)16例(17.0%)。

2.2 临床表现 73例女性患者中月经异常69例(其中闭经52例，月经稀发17例)，不孕、不育21例(其中不孕17例，反复流产4例)，溢乳33例，性欲减退37例，头晕、头痛23例，视力改变1例，体重增加67例，肢端肥大1例;21例男性患者中性欲减退20例，ED18例，溢乳1例，头晕、头痛4例，视力改变1例，肢端肥大3例，体重明显增加18例。

2.3 激素测定 不同原因HPL患者血清PRL水平分布情况。见表1。

表1 94例不同原因HPL患者PRL值比较n=94，例(%)

2.4 男、女PRL瘤初诊年龄 男性PRL瘤初诊年龄平均41.6岁，女性PRL瘤初诊年龄平均30.4岁，初诊年龄女性明显小于男性。

2.5 治疗及转归 根据不同病因进行处理。

2.5.1 溴隐亭治疗:25例PRL微腺瘤、10例PRL大腺瘤患者口服溴隐亭治疗，临床症状均有所改善，其中有3例女性口服溴隐亭后出现头晕、恶心、呕吐，不能耐受，改用经阴道途径给药，上述症状减轻，并且达到良好的治疗效果。25例PRL微腺瘤患者PRL水平全部降至正常，10例PRL大腺瘤患者PRL下降全部超过50%，鞍区肿瘤均有不同程度缩小。2例空泡蝶鞍、16例特发性HPL患者应用溴隐亭治疗PRL均降至正常并一直服用维持量。

2.5.2 手术治疗:2例PRL大腺瘤及4例GH-PRL混合瘤因瘤体较大呈浸润性生长产生压迫症状，1例PRL大腺瘤出现垂体卒中，均行经蝶窦选择性肿瘤切除术，术后PRL均未降至正常并口服溴隐亭，其中2例并发永久性腺垂体功能减退。

2.5.3 放射治疗:1例PRL大腺瘤术后1年复发，经常规放射治疗后症状缓解。

2.5.4 其他:16例药物所致HPL患者停服相关药物，1～4个月内PRL降至正常。5例甲状腺功能减退症患者，行左旋甲状腺素替代治疗3个月后PRL恢复正常。12例PCOS经妇科治疗，随病情好转PRL恢复正常。1例鞍区血管瘤因PRL水平只是轻微升高，临床症状不明显未给予任何治疗，定期复查血清PRL。

3 讨论

PRL是垂体前叶分泌的一种多肽激素，由199个氨基酸组成，1971年被提纯，分子量为22 000道尔顿。血清PRL水平在不同生理情况及各种应激下波动很大，没有一个垂体激素的分泌像PRL影响因素众多和血清水平波动范围大。PRL呈阵发性脉冲分泌，并呈昼夜周期性变化，分泌规律是夜间比白天高，入睡后逐渐升高，清晨醒来前1 h左右最高，醒后逐渐下降，1天中谷值是在下午2∶00［1］。分泌的脉冲是每8～10分钟有1个小的分泌峰。上午10∶30采血比早上8∶00左右采血更有效地避开由于脉冲式分泌而引起的假性PRL增高。

PRL分泌受下丘脑双重调节。生理情况下，下丘脑对PRL主要起抑制作用，多巴胺(DA)是主要的生理性PRL抑制剂，而下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)、5-羟色胺(5-HT)、小肠血管活性肠肽(VIP)等，则可以刺激PRL分泌，任何破坏上述平衡的病理、生理改变都会引起HPL。HPL原因如下:(1)生理性，如妊娠、哺乳、性生活、乳头受到刺激等，都会使PRL暂时升高;(2)病理性，如下丘脑病变、垂体或异位PRL瘤、垂体分泌其他激素的肿瘤(约40%肢端肥大症患者和少数分泌其他激素的垂体瘤，如库欣病伴HPL)、垂体炎症、原发性甲状腺功能减退(TRH分泌增多)、PCOS、严重肝病、慢性肾功能衰竭(PRL灭活或代谢异常)以及精索静脉曲张(5-HT含量增高)等;(3)药物性，主要是干扰DA合成的药物或DA受体阻断剂，如甲氧氯普胺、多潘立酮、西咪替丁、吩噻嗪类、三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂及口服避孕药等，有报导血管紧张素转化酶抑制剂如恩那普利也可促进PRL释放;(4)特发性，有部分患者未能发现明确的致病因素，临床上称为特发性HPL，其中部分病例可能是极小的垂体PRL微腺瘤。

我院收治的HPL患者中，PRL瘤是最常见的原因。女性HPL以微腺瘤为主，男性以大腺瘤为主。我们的研究还发现男性PRL瘤患者的初诊年龄明显高于女性患者，可能原因为:男性患者的主要症状ED与女性月经失调、不孕等表现相比，对PRL相对不敏感，所以从肿瘤发生到出现明显症状所需时间较长;其次，患者对病变早期出现的性欲减退、ED等症状不够重视而延误检查和治疗;另外男性PRL瘤有其病理学特点，在大小方面男性PRL瘤以大腺瘤为主，在生长方式方面一般男性患者肿瘤呈侵袭性生长，或向鞍上、鞍旁不规则生长。PRL瘤是常见的功能性垂体腺瘤，并有一定的自限性，因其包膜不清楚，手术不易彻底摘除，故术后复发率50%～80%，而放疗在破坏肿瘤时可损伤垂体正常组织，只是在瘤体较大有神经压迫症状时而采用手术或放疗，以口服药物溴隐亭作为首选。药物治疗的适应证:(1)无神经压迫症状或经短时间药物治疗后神经压迫症状很快消失;(2)对溴隐亭药物敏感，无明显药物不良反应;(3)经济条件允许;(4)在大腺瘤术后出现HPL和复发的患者，可以以药物治疗为主，辅以放射治疗。溴隐亭也存在一些缺点:(1)不良反应有头晕、困倦、纳差、恶心、体位性低血压; (2)可使肿瘤纤维化，增加手术难度，降低肿瘤全切率。我们观察到大部分患者可以耐受，有的患者刚开始服药有一些不良反应，15 d后基本可缓解，对于实在不能耐受口服溴隐亭的女性患者可阴道给药［2］，收到良好效果。卡麦角林是是继溴隐亭以后开发的新型麦角生物碱衍生物，具有长效DA受体激动剂作用，血中的半衰期长，与受体亲和力强，抑制PRL作用更强大，而不良反应相对更少，对于溴隐亭抵抗或不能耐受的患者仍有效［3］，但费用昂贵。

我们发现2例空泡蝶鞍伴HPL，空泡蝶鞍时，下伸的蛛网膜下腔压迫垂体、垂体柄，若抑制了垂体门脉的血供，影响下丘脑分泌的PRL释放抑制因子的运输，导致对PRL的抑制作用减弱，出现PRL分泌亢进。可根据患者症状进行观察，如有闭经、泌乳、不孕、肥胖可应用溴隐亭，并最小剂量维持。

PCOS患者6%～20%会出现HPL，这可能由于:(1)继发性雌激素刺激，提高了PRL分泌细胞的敏感性而过度分泌所致。(2)胰岛素抵抗和高胰岛素血症直接促进垂体细胞分泌PRL。对于PCOS患者，其PRL的增高仅是实验室检查的一种表现，治疗上还是按PCOS治疗。

特发性HPL是未查出原因，并尚未发现垂体瘤的功能性PRL增高，其很可能隐藏着一些尚未能发现的PRL微腺瘤，可小剂量溴隐亭维持血PRL，注意监测血清PRL。

我们的研究发现:PRL＞100 μg/L多由 PRL瘤引起，PRL＞(500～1 000)μg/L一般为PRL大腺瘤，PRL＜(50～100) μg/L大部分是其他原因或垂体或垂体旁的其他肿瘤，但值得注意的是PRL＜100 μg/L者不能完全除外PRL瘤，如瘤体发生囊性变、出血、坏死，我们发现1例PRL大腺瘤，因垂体卒中PRL＜100 μg/L。

药物引起的HPL，无需治疗，停药观察PRL均可降至正常。HPL可引起骨质量丢失，主要是发生在椎体和股骨的骨质疏松，对桡骨远端的皮质影响较少［4］，因HPL可造成性腺功能减退，雌激素水平降低至骨量减少，另外PRL本身对骨细胞的生长和矿化有抑制作用［5］，治疗首选DA受体激动剂而不是雌激素。HPL的病因多种，临床表现多样，要根据不同的病因制定治疗方案。

1 史轶繁主编.协和内分泌与代谢学.第1版.北京:科学出版社，1999.700-701.

2 郭英华，伦立民，初开秋，等.应用高效液相色谱法测定阴道溴隐亭残留量.中华妇产科杂志，1996，31:568.

3 Velázquez-Chávez FJ，Tapia-González Mde L，González-Bárcena D.Usefulness of cabergoline in patients with prolactinemia and resistant or intolerant to bromocriptine.Cir，2009，77:173-177.

4 Shibli-Rahhal A，Schlechte J.The effects of hyperprolactinemia on bone and fat.Pituitary，2009，12:96-104.

5 Seriwatanachai D，Krishnamra N，van Leeuwen JP.Evidence for direct effects of prolactin on human osteoblasts:Inhibition of cell growth and mineralization.Journal of Cellular Biochemistry，2009，107，677-685.