中药制剂中新技术的研究与应用

吉娜，李丽

（甘肃省中医学校，甘肃兰州730050）

中药制剂中新技术的研究与应用

吉娜，李丽

（甘肃省中医学校，甘肃兰州730050）

中药制剂；新技术；研究与应用

药品制剂正向着高效、长效、速效和剂量小、毒性小、副作用小的方向发展，理想的中药制剂应具有稳定明确的成分指标以及可重复的药理和临床效用数据。而中药制剂离这个目标还有一定距离。但是，新技术已在中药制剂中有了一定的应用，尤其是一些中药的活性单体成分。现将固体分散体、包合技术、脂质体、毫微型胶囊、微球与磁性微球、微囊、靶向制剂等新技术在中药制剂中的应用综述如下。

1 固体分散体

尹崇道[1]以肠溶材料丙烯酸树脂Ⅱ号为载体制成的蒿甲醚固体分散体缓释制剂，既可增加溶解度，提高药物的生物利用度，又达到了缓释的目的。郭建平等[2]研制的葛根黄酮E C -P E G4000载药系统可在1 h内突释（60.51±3.63）%，之后按零级释放，在10 h左右释放完全（95.07±3.13）%，释药效果理想。

2 包合技术

潘琦等[3]用β-环糊精包结银翘解毒颗粒，有效地保存了挥发油的有效成分，提高其稳定性。通宣理肺胶囊用β-环糊精包合紫苏油后，再与其它药制粒填充胶囊，挥发油固体粉末化，克服了其易散失及气味不良等缺点[4]。王晓平等[5~6]用蟾酥β-环糊精包合物代替蟾酥入药，使药物对人体口腔粘膜的刺激性明显降低。

用β-环糊精和水溶液法可降低肉桂油[7]的挥发性，增加溶解度；提高砂仁油[8]的稳定性；减少白术挥发油在[9]逸散和制剂过程中的损失；减少干姜挥发油[10]的损失、提高其稳定性、便于服用；减少桂枝挥发油[11]的逸散、提高稳定性；提高丁香油[12]的稳定性、可用性；提高石菖蒲挥发油[13]的稳定性；对莪术油[14]可矫臭、矫味、防止挥发、提高其稳定性。用β-环糊精研磨法可降低肉桂油[7]挥发性，增加溶解度；对柠檬醛[15]可掩味、降低挥发性、增强稳定性；减少小茴香挥发油[16]逸散、提高其稳定性、减少不良气味；提高五味子油[17]稳定性、可用性；细辛辛夷挥发油[18]用羟丙基-β-环糊精研磨法可增强药物的透皮吸收及稳定性。用β-环糊精超声波法可提高川芎、牡丹皮挥发油[19]的稳定性、减少刺激性；减少羌活挥发油[20]挥散和氧化变质；提高香附挥发油[21]药物生物利用度。屠生英[22]等人先将月见草油精制后，再加尿素、甲醇以1∶3.7∶6.4的比例混合，利用尿素分子的包合作用制得高纯度的γ-亚麻酸含量达90.51%，油利用率46.00%。陈路林[23]等人采用搅拌法和超声波法制备了NL O K变性淀粉和β-环糊精与连翘、细辛和砂仁3种挥发油包合物。结果表明，NL O K变性淀粉比β-环糊精包合效率提高2～2.5倍，总收率提高2.00%～3.00%，且NL O K变性淀粉易溶于冷水形成乳状液，油性药物加入其中经搅拌、匀质，迅速被包埋形成微囊，经喷雾干燥可直接得到油性药物的固体粉末。

3 微囊化技术

张志荣等[24]用吸附-包裹法制备了羟基喜树碱聚氰基丙烯酸酯毫微粒，具有明显的肝靶向和缓释作用。杨时成等[25]采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒，与喜树碱溶液比较，静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长，小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。高钟镐等[26]研究制备出三尖杉酯碱毫微囊注射剂，使肿瘤抑制率明显提高。潘卫三等[27]以乙酸乙酯为油相，制备了去甲斑蝥素毫微囊，包封率较高。吴海珊等[28]以交联壳聚糖为载体，制备了绞股蓝总皂苷缓释微球，在人和人工胃液中均具有显著的缓释作用。邵礼铮[29]采用疗效较好的中药复方“散结化瘀冲剂”浸膏和5-氟嘧啶相结合组成的复合抗癌药，制成M I M-T D S的磁性微球，收率可达83.00%。

朋邓嵘[30]等人以莪术油的明胶初乳为分散相，液体石蜡为连续相，加入乳化剂，采用单凝聚法制备符合肝动脉栓塞要求的莪术油明胶微球。苏李[31]等人运用此法以明胶为囊材制备了蓖麻油固体粉末蓖麻油微囊。武凤兰[32]等人通过喷雾干燥制得鸦胆子油干燥乳剂，经光学显微镜检查，再生乳剂的粒度分布均匀，约90.00%的粒子粒径小于2.5μm，类似双油核或多油核粒子。

杨庆隆等[33]采用喷雾干燥法制备了藿香油、荆芥油和薄荷油等挥发油微囊，其油保留率均在85.00%～90.00%之间，且囊的化学稳定性良好。彭智聪等[34]制备了黄连素微囊，在0.1m ol/L盐酸介质中具有明显的缓释作用，在1 h内片剂溶出率为98.20%，而微囊制剂的溶出率为64.01%。谭桂山等[35]以明胶、羧甲基纤维素钠为囊材，制得汉防己碱微囊，可降低汉防己碱的毒性，提高其抗癌作用。

4 毫微型胶囊

高钟镐等[36]采用氰丙烯酸丁酯、右旋糖酐和葡萄糖制备了三尖杉酯碱毫微囊注射剂，三尖杉酯及其毫微囊注射剂的L D50分别为（3.83±0.81）和（4.80±1.10）mg/kg，对S180肿瘤抑制率分别为54.17%和62.12%。张志荣等[37]用吸附-包裹法制备了聚乙烯吡啶烷酮包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，具有明显的肝靶向和缓释作用。杨时成等[25]采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒，以喜树碱溶液为对照组，P olo x amer188包衣的喜树碱固体脂质纳米粒静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长，小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。潘卫三等[27]以乙酸乙酯为油相，制备了去甲斑蟊素毫微型胶囊，包封率较高（63.00%）。吴海珊等[28]以交联壳聚糖为载体，制备了绞股蓝总皂苷缓释微球，在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。曾凡彬等[38]用乳化法制备了盐酸川芎嗪明胶微球，体外释药t0.5比原药延长约5倍，小鼠静脉注射微球后20min，在肺部的相对分布百分率明显高于其他组织与血液，与溶液对照组相比，提高了近6倍。黄园等[39]以常温乳化-化学交联法制备了草乌肝靶向白蛋白微球，室温条件下贮存3个月质量稳定。邵礼铮[29]采用疗效较好的中药复方“散结化瘀冲剂”浸膏和5-氟嘧啶相结合组成的复合抗癌药，制成MM-T D S的磁性微球，收率达83.00%，粒径5～20μm。

5 脂质体

邓英杰等[40]使用大豆磷脂制备的黄芪多糖脂质体，口服和注射给药的免疫增强效果均明显强于普通制剂。方瑾等[41]采用新型偶联剂S A T A（琥珀酰亚胺S-乙酰硫代乙酸酯），将抗人体大肠癌细胞表面相关抗原LE A的单克隆抗体N D-1经纯化后按Duncan方法，用S A T A修饰得到活化的A b-T A T，A b-T A T再与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体，对人大肠癌细胞CC L-187的体外细胞毒作用优于普通脂质体和游离药物。闫家麒等[42]研制了紫杉醇酯质体冻干型制剂，与以C rem o ph o r EL为载体的紫杉醇酯质体相比，抗肿瘤活性更高且毒性更低。赵建斌[43]等采用逆相蒸发法制备补骨脂素脂质体，在体外对S180细胞的杀伤率较补骨脂素提高30倍，而半数有效剂量仅为补骨脂素的1/45。盐酸川芎嗪可用于肺动脉高压症的防治，但应用时易产生疗效过快并伴有心脏毒副作用，制成脂质体[44]可提高和延长川芎嗪的疗效，缓和毒性，同时可以避免产生川芎嗪的耐药性。小檗碱口服不易吸收，而制成脂质体后可增加吸收，并明显增强降血糖作用。蝎毒的多肽类成分[45]具有较强的抗癫痫活性，但口服不易吸收，且易被胃肠酶破坏，实验表明，将其制成脂质体后，其对氨基脲所致的癫痫有一定疗效。抗早孕药物天花粉蛋白[46]采用改良乳化法制成脂质体后能减轻天花粉的毒性和过敏反应，有望开发成为抗早孕药物的新剂型。而小鼠四氯化碳肝损伤保护实验表明，虫草多糖脂质体能显著降低A LT，治疗慢性乙型肝炎，脂质体也较虫草多糖疗效显著。张海帆[47]将斑蝥素采用超微载体技术制成脂质体用于晚期肝癌治疗。而茅勤等[48]应用正交函数-分光光度法测定了蟾酥脂质体的含量，方法快速准确。

吴志荣等[49]采用熔融法制备了双参脂质体口服液，这是国内外首次关于中药复方脂质体的报道。孙月琴等[50]采用乳化法制备了多层的青蒿酯脂质体;杨志军等制备黄芩前体脂质体[51]。杨赛丽等[52]研究了用脂质体包裹粉防己碱对大鼠肺泡巨噬细胞毒性作用的影响，表明脂质体包裹可减轻粉防己碱的细胞毒性。顾学裘等[53]以人参多糖为原料研制了可供口服的人参多糖多相脂质体，并探讨其对机体免疫功能的影响。

近年来，关于固体脂质纳米粒的研究报道的数量显著增多。陈大宾[54]等人以硬脂酸为载体，采用“乳化蒸发-低温固化”法制备了紫杉醇长循环固体脂质纳米粒，并考察了其体内外性质，取得了良好的效果。将固体脂质纳米粒经过冷冻干燥得到的固体粉末可作分针剂注射或用于口服，此技术在油性中药中的运用有良好的前景。

6 乳剂

抗肿瘤药物依托泊苷[55]制成复乳可避免因口服引起的胃肠道内失活，成为靶向给药系统。蝮蛇抗栓酶是一种新的抗凝药，但临床静脉给药会产生过敏反应。以二步乳化法制备成W/O/W型复乳[56]，包封率达到81.30%，而且可以扩大应用范围、减少过敏反应和胃肠道失活，并增进口服药物的吸收。

7 靶向制剂

丁玉玲等[57]使用卵磷脂、脑磷脂和胆固醇制成人参皂总皂苷脂质体，主要作用部位是肝脏，对癌细胞有直接杀伤作用或使癌细胞发生逆转。包封率为51.40%，粒径在0.7～1.2μm。张志荣等[37]将从喜树中提取的抗肿瘤生物碱羟基喜树碱利用毫微粒载药系统，将其制成了聚乙烯吡烷酮包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，有良好的肝靶向性和缓释作用。平均粒径81.20 nm，药物吸附率为39.40%，载药量为1.22%，经动物体内分布实验证明大约70.00%的羟基喜树碱浓集于肝脏。体内代谢研究发现其血药浓度可维持在同一水平达30h，而一般水针剂静注4 h后血中难以检测到羟基喜树碱。黄芪多糖毫微粒[58]以及采用一种含氧乙基的半乳糖衍生物做强化材料制得斑蟊素脂质体[59]，也具有肝靶向作用。

李风前等[60]将微囊化的汉防己甲素混悬于牛血清白蛋白水液中，喷雾干燥微囊化，制成白蛋白缓释微囊，静注后作用从水针剂的157 h延长到223 h，具有明显的肺靶向性。载药量为37.90%，包封率96.64%，平均粒径7.42μm。经低氧性肺动脉高压的大鼠应用汉防己甲素肺靶向微球，肺动脉平均压（MP A P）的降低较汉防己甲素水溶液组更为明显（P<0.05），且MP A P在注射后60min时明显低于注射前水平，大鼠体循环平均压无显著变化，因此汉防己甲素肺靶向微球对肺循环具有较好的选择性，可明显增强汉防己甲素降低MP A P的效应，减少不良反应的发生[61]。杨时成等[25]采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒，可阻止喜树碱的水解，延缓药物释放，并以可静脉注射的P olo x amer188为表面活性剂使之吸附在制剂表面，增加其亲水性，使其在血液循环中的滞留时间延长，阻止单核吞噬系统的摄取，在非单核吞噬系统部位的靶向性增强，达到主动靶向作用，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，其载药量为4.80%，包封率为99.50%。经小鼠体内药代动力学研究，证明P olo x amer188包衣的喜树碱固体脂质体静脉注射后药物在血液中的滞留时间与喜树碱溶液相比显著延长，且在小鼠脑等器官中的分布显著增加。邵礼铮等[29]将中药“复方散结化瘀冲剂”制成了中药浸膏复合5-氟嘧啶磁性微球，经小鼠靶向定位实验证明药物在胃中滞留时间大大延长，因而药物浓度远高于其它部位。微球呈黑色圆球形，粒径5～20μm，微球含药量21%～27%，含铁磁粉36.00%～40.00%，其余为明胶。张景等[62]将脂溶性的紫杉醇制成紫杉醇的磁性脂质体，可通过外磁场对肿瘤实施定位治疗，在靶区产生持续高浓度药物，降低不良反应。包封率为97.25%，平均粒径0.577μm，粒径在1.0μm以下占总数的85.97%。经小鼠体内定位抑癌作用观察，应用磁质体包埋紫杉醇，皮下或腹腔注射后外加磁场定位，对B A L B/C小鼠E M T 6乳腺癌有明显的作用，且抑制率较游离的药物和普通脂质体为高。蝮蛇抗栓酶是从蛇毒中分离到的抗凝药，静脉给药易产生过敏反应，许伟国等[56]制成口服的复乳制剂后，可扩大临床应用范围，既可减少过敏反应又可克服药物在胃肠中的失活，并能增进口服药物的吸收，包封率为81.3%，相转化温度72℃，远高于室温，且稳定性好。经药理实验证明，吸取复乳1.0U·kg-1与同剂量水溶液相比，在给药2 h内凝血时间有显著差异（P<0.01），且与静注0.3U·kg-1的效应相当，说明复乳能有效地包封蝮蛇抗栓酶，避免了其在胃肠道的失活。邱得凯等[63]将冬虫夏草多糖制成脂质体，将药物导向机体的免疫系统，发挥其免疫调节作用。经临床研究证明无论从细胞免疫功能的提高、抑制肝功能白蛋白、凝血酶原时间γ-G T活性或血清乙肝病毒的标志物转化率均比冬虫夏草多糖普通制剂治疗组均有显著性差异（P<0.05）。每500m l相当于20g生药。

8 存在的问题及展望

中药脂质体、靶向制剂的研究目前大部分仍停留在实验阶段，能投入临床应用的不多，多数是以天然单一有效成分为原料药物。中药单方与复方因成分复杂，质量不稳定，以及辅料技术不过关等原因，而用中药有效部位研制的靶向制剂屈指可数，这与制定中药有效部位的质量标准及制剂工艺难度有很大关系。

中药脂质体制剂已有了一定发展，但研究品种不是很多，而且大多是被动靶向制剂，缺乏特殊性能的脂质体，如温度敏感型、P H敏感型、光敏感型、磁性敏感型、抗体介导以及受体介导等类型的脂质体研究在国内少有报道。一些治疗免疫系统肿瘤疾病而且量效关系明确的中药单体成分制备脂质体，具有很好的开发应用前景。

中药新剂型和新技术的开展是中药现代化的核心内容，也是中药国际化的关键，因此要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂只靠制剂学的知识和技术是不够的，还需要有组织地开展多学科合作，应用新技术，开发中药新剂型，特别是靶向制剂，是中医药今后发展的一个重要课题。

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