抗肿瘤药物微乳给药系统研究进展

施昕磊，戴建锋，曹巧巧

(1.嘉兴职业技术学院，浙江 嘉兴 314036;2.浙江省嘉兴市中医院，浙江 嘉兴 314001)

肿瘤是一种严重危害人类生命和健康的疾病，目前用于肿瘤治疗的药物多难溶于水，胃肠道吸收较差，不适合口服给药，因此一般采用注射给药。注射给药不但使用不便，且具有较强的局部刺激性，容易引起一些不良反应。为了提高脂溶性药物的生物利用度，通常将其制成水包油型口服乳剂，然而其物理稳定性差、服用剂量大，限制了它的应用。微乳(microemulsion，ME)是将水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各相同性、热力学稳定的分散体系[1]。除具有乳剂的一般特征外，还具有粒径小、透明、稳定等特殊优点，其在药物制剂及临床方面的应用也日益广泛，可制成口服制剂，注射剂，滴眼剂等多种给药形式[2]，正逐渐成为理想的新型药物传递载体[3－4]。

1 微乳处方组成

微乳的基本组成包括表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相[5]。表面活性剂的种类很多[6]，并非所有的表面活性剂都可用于制备微乳液，表面活性剂的选择要考虑到微乳液本身，以及使用目的、经济性、安全性等问题。制备微乳液一般采用高亲水亲油平衡(HLB)值的非离子型乳化剂，非离子型乳化剂比离子型乳化剂毒性低;助表面活性剂主要用于提高膜的牢固性和界面膜的柔顺性、流动性，调节表面活性剂的HLB值，同时又减少乳化剂的用量，降低其潜在毒性，质量比一般大于30%，常用的助表面活性剂是能与表面活性剂相溶的低分子量的醇类，主要有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200～600)、聚甘油的衍生物等[7]。为了使微乳得以形成，油相的选择非常重要，油相分子的大小以及链的长短对微乳的形成有很大影响[8]。理论上，油相分子体积越小，溶解能力越强，碳氢链过长的油不能产生微乳，链越短有机相越能渗透到界面膜深处，微乳存在的范围也越大，但是增加链长可提高油相的溶解性，所以在选择时要两者兼顾。油相对药物口服生物利用度的影响非常复杂，包括降低胃排空速率、提高药物溶出、保护药物不发生化学变化、不被酶解等。水相在大多数研究中，是采用双蒸水或去离子水，但考虑到盐对微乳形成的影响，也可采用缓冲液，或者根据需要加入特定成分的水溶液。

2 抗肿瘤药物微乳制剂的特点

微乳作为药物的载体，具有以下特点[9]:为透明或半透明的液体，热力学稳定，可过滤或热压灭菌;黏度低，注射时不会引起疼痛，对于必须注射给药的药物，可以减轻肿瘤患者在注射给药时的痛苦;水包油型微乳可作为疏水性药物的载体，增大药物的溶解性，对于易水解的药物，采用油包水型微乳可提高药物的稳定性延长其释放时间，具有靶向性;能够形成高度分散的乳滴，药物分散性好，增强了对上皮细胞的穿透性，吸收迅速，可提高生物利用度[10－11];微乳中的油相可以增加淋巴转运[12]，促进抗肿瘤药物的淋巴吸收，对于肿瘤的治疗有独特的优势。

3 抗肿瘤药物微乳制剂研究

微乳作为一种新型药物载体，已经越来越受到研究者的重视，已有多种临床应用的抗肿瘤药物用于微乳给药系统研究[13]。喜树碱为一种油、水难溶性药物，其微乳、胶体溶液和脂质体3种制剂在体外均具有抑制白细胞增生的作用，但微乳比脂质体稳定且易于制备，喜树碱在微乳中的溶解度是胶束溶液的5倍[14]。王杏林等[15]将依托泊苷制成口服微乳制剂来改善其溶解度，通过滴定法绘制伪三元相图，确定微乳处方，最终药物在微乳中的溶解度比在水中提高了108倍。

李文浩等[16]以肉豆蔻酸异丙酯－单辛/癸酸甘油酯－无水乙醇－水(Km=1∶2)作为载药体系，将5－氟尿嘧啶制成口服微乳，药代动力学试验表明，5－氟尿嘧啶微乳在小肠中的吸收量较5－氟尿嘧啶(5－Fu)水溶液有明显增加，在90 min处5－Fu微乳的累积吸收率约是5－Fu水溶液的3倍，由此可见微乳能促进5－Fu在小肠中的吸收。这是由于微乳表面张力较低易通过胃肠道的水化层，药物能直接和胃肠上皮细胞接触，从而促进药物吸收。紫杉醇是治疗实体瘤的常用药物[17]，因其难溶于水，且与P－糖蛋白有高度的亲和力，使其口服生物利用度低，注射液易引起过敏反应和低血压，极大地限制了临床应用。Gursoy等[18]将紫杉醇与聚氧乙烯蓖麻油、无水乙醇制成自乳化制剂，通过三相图进行多因素评价筛选最佳处方，所得乳滴大小均匀，性状稳定，载药量大大提高;并通过小鼠静脉注射，考察该制剂的生物利用度，结果表明药物在体内滞留时间明显延长，过敏反应的程度和死亡率均较注射剂低[19]。

Itoh等[20]将难溶性抗肿瘤药物N－4472和聚氧乙基氢化油(gelucire44/14)、聚乙烯氢化蓖麻油(HCO－60)等成分制备成微乳液，得到l8 nm的自乳化微乳液，给大鼠灌胃后测定6 h内药物的体内浓度，药时曲线下面积是对照组的4倍，峰值浓度是对照组的3倍，体内外靶向性试验表明靶细胞中药物浓度高，且具有一定的缓释效果。阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，抗瘤谱较广，但是也存在较多毒性反应，限制了临床应用。孟俐丽等[21]将阿霉素制成长循环微乳，药物效应动力学试验表明，阿霉素微乳显著降低了对荷瘤小鼠的毒性，且对动物移植性实体型S－180和腹水型艾氏肿瘤的抑制作用明显提高。

张建春等[22]选用油酸正丁酯和肉豆蔻酸异丙酯作为油相，聚山梨醇酯作为表面活性剂，正丁醇和正戊醇作为助表面活性剂，在制备三元相图的基础上，考察微乳的组分对形成环磷酰胺微乳的影响。结果选用的组分中，聚山梨酯20－正戊醇－肉豆蔻酸异丙酯系统以及聚山梨酯20－正丁醇－油酸正丁酯系统均符合口服微乳的要求;用高效液相色谱(HPLC)法测定药物含量，结果表明，微乳中药物含量稳定。中药抗肿瘤药物鸦胆子油的口服乳剂和注射剂生物利用度不高，容易变质，影响临床应用。张柯萍等[23]选用辛葵酸甘油三酯(MCT)为油相，大豆卵磷脂为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂制备鸦胆子油微乳，在制备三元相图的基础上，考察微乳的组分对微乳形成的影响，筛选出最佳处方制成微乳制剂，进行稳定性研究，结果表明该制剂性质稳定、易于服用。

4 微乳制剂中存在的问题

微乳制剂虽有其自身优势，但也存在不少问题，需引起注意[24]。首先，微乳中使用高浓度的表面活性剂和助表面活性剂，它们大多对胃肠道黏膜有一定的刺激性，对全身有慢性毒副作用等。其次，微乳稀释时往往会由于原各相比例改变，不再处于微乳区而遭到破坏。因此，口服或静脉注射后，微乳被大量的胃液和血液迅速稀释时，如何保持微乳乳滴形态完整和性质稳定，也是研究的另一关键。再次，微乳界面波动性对其结构稳定性的影响，微乳的微观结构、形成机理等方面还有一些问题尚未清楚，仍需进一步探索。此外，抗肿瘤药物的微乳制剂在辅料选择时应考虑到肿瘤患者特殊的生理状态，尽量减轻患者在治疗期间的痛苦[25]。

5 展望

微乳作为一种稳定，吸收迅速、完全，能增强疗效，降低毒副作用的新型药物载体，其口服、注射和透皮制剂均有很大潜力。它的各种性能都优于乳剂，为大量水溶性差的药物的新剂型开发提供了新的途径，尤其对那些在水中不稳定、生物利用度又低的药物意义更大。临床上使用的抗肿瘤药物由于难溶于水，生物利用度不高，靶向性差，在应用时受到限制，也增加了患者的痛苦。因此，将抗肿瘤药物制成微乳给药系统，发挥剂型对肿瘤治疗的优势，具有广阔的发展前景，研究意义非常重大，将会产生巨大的经济和社会效益。

[1]Gupta S，Moulik SP.Biocompatible microemulsions and their prospective uses in drug delivery[J].J Pharm Sci，2008，97(1):22－45.

[2]Vandamme TF.Microemulsions as ocular drug delivery systems:recent developments and future challenges[J].Prog Retin Eye Res，2002，21(1):15－34.

[3]周丽娟，刘清飞，陈 曦，等.药用微乳应用概况与发展趋势[J].中国新药杂志，2007，16(22):1 839－1 853.

[4]吕娟丽，李 彦，沈 丹，等.微乳促进药物口服吸收的机理及应用概述[J].中国药师，2008，11(5):575－578.

[5]杨 华，易 红.我国微乳技术在药学领域中的研究进展[J].中国新药杂志，2006，15(10):764－769.

[6]王晓黎，蒋雪涛，李干佐，等.非离子型表面活性剂微乳的基础研究[J].解放军药学学报，2001，17(6):297－300.

[7]Neslihan，Gursoy R，Benita S.Self－emulsifying drug delivery systems(SEDDS)for improved oral delivery of lipophilic drugs[J].Biomed Pharmacother，2004，58(3):173.

[8]崔 媛，杨学东，丁明玉.药用微乳处方设计概述[J].中国医药工业杂志，2006，37(8):569－574.

[9]王杏林，尹东东，张俊伟.依托泊苷微乳相图的研究[J].中南药学，2008，6(5):615.

[10]吴顺芹，李三鸣，赵国斌.微乳及其在药剂学中的应用[J].沈阳药科大学学报，2003，20(5):381－385.

[11]Griffin BT，O'Driscoll CM.A comparison of intestinal lymphatic transport and systemic bioavailability of saquinavir from three lipid－based formulations in the ansesthetised rat model[J].J Pharm Pharmacol，2006，58(7):917－925.

[12]魏 红，魏 昱，袁 超，等.微乳技术在中药领域中的应用[J].中国中药杂志，2008，33(19):2 287－2 290.

[13]Lohikangas L，Wilen M，Einarson M，et al.Effects of a new lipid based drug delivery system on the absorption of low molecular weight heparin(fragmin)through monolayers of human intestinal epithelial Caco－2 cells and after rectal administration to rabbits[J].Eur J Pharm Sci，1994，1(6):297－305.

[14]Karasulu HY.Microemulsions as novel drug carriers:the formation，stability，applications and toxicity[J].Expert Opin Drug Deliv，2008，5(1):119－135.

[15]王杏林，尹东东，张俊伟.依托泊苷口服微乳的制备及质量评价[J].华西药学杂志，2009，24(2):139－141.

[16]李文浩，何 应.5－氟尿嘧啶口服微乳的制备及其大鼠肠吸收作用研究[J].中国药房，2008，19(7):501－503.

[17]阎家麒，王惠杰，童 岩，等.紫杉醇微乳的研究[J].中国药学杂志，2000，35(3):173－176.

[18]Gursoy N，Garrigue JS，Razafindratsita A，et al.Excipient effects on in vitro cytotoxicity of a novel paclitaxel self－emulsifying drug delivery system[J].J Pharm Sci，2003 ，92(12):2 411－2 418.

[19]石宗丰，王利胜.微乳在中药制剂中的应用研究进展[J].中药新药与临床药理，2008，19(5):414－416.

[20]Itoh K，Tozuka Y，Oguchi T，et al.Improvement of physicochemieal properties of N－4472 part I formulation design by using self－micro－emulsifying system[J].International Journal of Pharmaceutics，2002，238(1－2):153－160.

[21]孟俐丽，王俊平.阿霉素微乳的制备方法[J].沈阳医学院学报，2006，8(2):157－158.

[22]张建春，李培勋，王 原，等.环磷酰胺微乳制剂的研制[J].中国医院药学杂志，2003，23(1):9－11.

[23]张柯萍，蔺胜照，陈国广，等.鸦胆子油微乳的制备及稳定性研究[J].华西药学杂志，2005，20(3):199－201.

[24]应 娜，林高通.微乳的研究进展及应用[J].海峡药学，2008，20(9):126－128.

[25]戴建锋，黄绳武，方剑文.抗肿瘤药物自乳化药物传递系统研究进展[J].中国药师，2008，11(4):397－399.