中药注射液治疗脑缺血再灌注损伤实验研究进展

孙能强，徐 侃（上海中医药大学附属普陀医院神经外科，上海 200062）

中药注射液治疗脑缺血再灌注损伤实验研究进展

孙能强＊，徐 侃#（上海中医药大学附属普陀医院神经外科，上海 200062）

目的：推动中药注射液在脑缺血再灌注损伤中的应用。方法：查阅近5年相关文献，进行整理、分析、归纳，对中药注射液治疗脑缺血再灌注损伤的最新药理实验研究进展进行总结和介绍。结果：中药注射液可通过多种机制对脑缺血再灌注损伤产生明显的脑保护作用。结论：中药注射液在治疗脑缺血再灌注损伤方面具有广泛的药理作用基础，进一步开发与应用的前景广阔。

中药注射液；脑缺血再灌注损伤；药理研究

＊硕士研究生。研究方向：中西医结合治疗脑缺血再灌注损伤。电话：021-62572723-9422。E-mail：sunnengqiang123@163.com

#通讯作者：主任医师。研究方向：中西医结合治疗脑缺血再灌注损伤。电话：021-62572723-9425。E-mail：diansi9@yahoo.cn

脑缺血后由于再灌注带来继发性损伤，且脑组织血液灌注的再损伤不可避免，如何减少脑缺血再灌注损伤对缺血性中风的预后和治疗有着重要影响。因此，寻找有效的药物治疗脑缺血再灌注损伤已成为国内、外的研究热点。从20世纪60年代开始，国内药企大胆试验，对中药传统制剂进行剂型改革，先后研制了多种中药注射液，一定程度上解决了中药治疗脑缺血再灌注损伤时存在的吸收差、见效慢的缺陷，并取得较好的临床治疗效果。本文仅就中药注射液治疗脑缺血再灌注损伤近5年来药理实验研究作一综述。

1 清开灵注射液

清开灵注射液是由古方安宫牛黄丸改良而来，主要成分为胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花。其具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍等功效，用于治疗热病、神昏、中风偏瘫、神志不清以及急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述症候者[1]。清开灵注射液具有改善脑水肿、减少细胞内Ca2+超载、减少自由基损伤、减轻兴奋性氨基酸毒性、抑制炎症因子损害、抑制细胞凋亡等作用。高永红等[2]利用体外培养大鼠脑微血管内皮细胞，氧糖剥夺法模拟缺血再灌注损伤，MTT比色法测定细胞生存活性变化，并结合硝酸酶还原法测定细胞上清液中NO含量。结果显示，清开灵注射液有效组分通过提高细胞生存活性、减少NO分泌而保护体外缺血再灌注损伤的脑微血管内皮细胞。谢利军等[3]采用线栓法复制大鼠持久性大脑中动脉栓塞12、24 h的局灶性脑缺血模型，用酶联免疫吸附（ELISA）法检测脑组织匀浆转化生长因子（TGF）-β和热休克蛋白（HSP）-70含量。结果显示，清开灵注射液有效组分对大鼠局灶性脑缺血具有神经元保护作用，其作用机制之一可能是上调TGF-β和HSP-70的表达。此外，实验研究证明，清开灵注射液对星形胶质细胞的活化具有促进作用，对受损神经元有保护作用[4]，而且可在细胞黏附的不同阶段、在缺血损伤的不同时间抑制细胞黏附，从而阻抑黏附因子的表达，减轻脑缺血后炎症反应[5]。

2 灯盏花素注射液

灯盏花素注射液是从菊科植物灯盏细辛的干燥全草中提取的灭菌水溶液，有效成分为灯盏细辛黄酮与灯盏细辛素的混合物。药理研究证实，灯盏花素注射液具有明显的血管扩张作用，并能抑制血小板、红细胞聚集，促进纤溶酶活性，具有良好的溶栓、防栓作用和清除自由基、对抗脂质过度氧化作用。临床上常用于脑梗死、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。朱丽娜等[6]研究显示，灯盏花素注射液可使脑缺血再灌注小鼠脑组织中抗氧化酶活性增高、丙二醛（MDA）含量降低、脑皮质血流升高，说明灯盏花素注射液能增加脑缺血再灌注小鼠抗氧化酶的活性，改善脑血流，减轻血脑屏障的损伤，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。在体内脑缺血再灌注小鼠模型中，灯盏花素注射液可剂量依赖性减少缺血小鼠海马CA1区神经细胞的死亡，降低一氧化氮合成酶（NOS）活性，并抑制DNA片段化的产生以及与X染色体相关的凋亡蛋白抑制剂（X-chromosome linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）mRNA表达的下调[7]。

3 参芎注射液

参芎注射液是国内第1个含丹参素与川芎嗪单体的小输液剂型。有研究发现，参芎注射液有良好的抗氧化与抗凋亡作用[8，9]。参芎注射液的有效成分能清除黄嘌呤-黄嘌呤氧化物体系产生的超氧阴离子，并能提高血清超氧化物岐化酶（SOD）的活性，还能清除线粒体脂质过氧化物产生的脂质自由基，从而具有良好的抗氧化作用[10]。另有研究[11]表明，参芎注射液能够抑制大鼠脑组织核转录因子（NF）-κB的激活，下调肿瘤坏死因子（TNF）-α和细胞间黏附分子（ICAM）-1的表达，从而减轻脑缺血再灌注后的炎症反应。相关报道[12]显示，参芎注射液还有抗血小板、改善微循环、阻止钙超载等作用。因此，笔者推测参芎注射液可能作用于脑缺血再灌注后损伤级联反应的多个环节，从而减轻其病理损害。

4 银杏叶提取物注射液

银杏叶提取物注射液能降血脂、扩张血管、促进血液循环、增加脑血流量、降低脑血管阻力和心肌耗氧量，有效防治冠心病、心绞痛、高血压等心脑血管疾病。目前应用银杏叶提取物的制剂主要含有银杏内酯和银杏黄酮类。洪森荣等[13]研究表明，银杏叶提取物注射液能剂量依赖性减少缺血小鼠海马CA1区神经细胞的死亡，提高SOD活性，降低MDA水平，并抑制XIAPmRNA表达的下调。说明银杏叶提取物注射液可通过抗氧化作用抑制神经细胞凋亡，从而减轻缺血再灌注引起的脑损伤。银杏叶提取物之一银杏内酯B对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠具有保护作用，这一作用与银杏内酯B可减少大鼠脑缺血再灌注后脑组织中NO含量、抗自由基损伤、改善能量代谢、升高过氧化氢酶活力有关[14，15]。另外，银杏酮酯（GBE50）可降低高脂大脑中动脉闭塞（MCAO）缺血模型大鼠的脑梗死体积，改善神经行为障碍和血液流变学，对高脂大鼠脑缺血损伤可产生保护作用[16]。

5 三七总皂苷注射液

三七总皂苷注射液具有益气活血、化瘀通络的功效，它能够显著降低纤维蛋白原及全血黏度和血浆黏度，抑制血小板聚集，从而加快血流速度，改善微循环；扩张脑血管，增加脑血流量；降低血脂和血液黏稠度；清除自由基；抑制细胞Ca2+超载，缓解脑水肿；并具有抗血栓及抗凝的作用。徐旭等[17]利用FeCl3导致的大鼠脑缺血模型研究发现，三七总皂苷注射液能够明显改善脑缺血引起的大鼠行为障碍，减少脑梗死范围。Bcl-2蛋白既能阻抑坏死，又能阻抑凋亡；Bax蛋白的生物学作用是拮抗Bcl-2蛋白。周小宝等[18]观察三七总皂苷注射液对脑缺血再灌注大鼠脑组织皮质和海马区Bcl-2和Bax蛋白表达和细胞凋亡变化，发现三七总皂苷可使Bcl-2表达增高、Bax表达降低、细胞凋亡率降低。这一结论显示三七总皂苷注射液可抑制大鼠神经细胞凋亡，对大鼠脑缺血再灌注损伤有一定保护作用。

6 黄芪注射液

黄芪注射液具有抗氧化、抗自由基损伤、保护内皮细胞、增加脑微血管通透性、改善脑部血液供应、增加脑血流量、增强红细胞变形能力、抑制细胞凋亡、对抗脑缺血及其再灌注后兴奋性氨基酸的升高等作用。郑敏等[19]的实验提示，7.5～150mg·m L－1浓度的黄芪提取液对脂质自由基有清除作用，0.563～11.300mg·m L－1浓度的黄芪提取液对超氧阴离子自由基有清除作用，且清除自由基能力随浓度增高而增强。但在低浓度情况下，黄芪注射液对超氧阴离子和脂质自由基具有一定的增强效应。另有报道，黄芪注射液可改善脑缺血再灌注大鼠的神经功能障碍，降低外周血循环内皮细胞含量，减轻缺血脑组织的脑水肿和脑梗死面积[20]，增快局部脑皮质血流速度[21]，从而发挥脑保护作用。

7 其他

参麦注射液具有改善血管内皮功能、调节血清中NO含量、抑制炎症过程中细胞因子表达等作用[22，23]。冰片注射液可以抑制大鼠脑缺血再灌注损伤时炎症细胞因子的表达，减少白细胞的浸润，降低脑缺血再灌注损伤的程度[24]。参附注射液可通过减轻局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障通透性升高程度，减轻神经功能受损程度，以发挥脑保护作用[25]。葛根素注射液有减轻钙超载、抑制细胞凋亡、改善微循环、促进血流恢复、抑制血小板聚集等作用，被广泛应用于脑血管疾病的治疗[26，27]。

8 讨论

脑缺血再灌注损伤的治疗中，化学药注射液具有起效快、治疗针对性强的优点，能够迅速抑制病症发展，但多数化学药存在副作用大，易对患者肝、肾功能造成损伤，抗药性大的缺陷。现代中药对缺血性脑中风的治疗具有长效性、安全性高、较少产生抗药性等优势，但缺点是有效成分含量不稳定、服用剂量大。为了解决这一难题，我国提出了中药的二次研发计划，挑选疗效确切、前景好的传统中药，在提高疗效的前提下，应用现代生产工艺精提精制而成中药注射液。因其组分多、作用靶点多，故能够发挥多重作用；而且作为注射液，其起效速度也快，在脑缺血再灌注损伤的治疗方面疗效确切，完全可以与化学药相媲美。目前市场上的清开灵注射液、参芎注射液等都是我国二次研发的成果。随着中药的现代化、规范化进程不断推进，中药注射液在脑缺血再灌注损伤领域的研究也将进一步深入，这将推动中药在这一领域的广泛应用。

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A

1001-0408（2012）23-2197-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.23.34

2011-08-22

2011-12-24）