2 型糖尿病与急性缺血性脑梗死患者病情及预后关系研究

王银霞，赵世刚，魏 芳，朱铁红

脑梗死是发病率高、死亡率高及致残率高的疾病，已成为全球第三位的死亡原因，与死亡相比，其致残率更高。糖尿病是脑梗死的一个重要危险因素，其合并脑梗死的相对危险程度是非糖尿病患者的2 ～3 倍。由于近年来老年人口的不断增多，2 型糖尿病合并脑梗死已成为当前严重危害人类生命与健康的常见病。本文通过探讨2 型糖尿病合并缺血性脑梗死的临床特点，旨在为临床治疗及预防2 型糖尿病并发脑梗死提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集内蒙古医学院第一附属医院神经内科2009 年6 月—2011 年6 月入院的急性缺血性脑梗死患者150例，所有缺血性脑梗死患者均经颅脑CT 或MRI 证实，诊断明确且临床资料完整。糖尿病诊断符合1997 年美国糖尿病协会提出的诊断标准： 糖尿病症状+随机血糖≥11.1mmol/L 或空腹血糖＞7.0mmol/L 或既往有确切糖尿病史，正在使用降糖药物。根据是否合并糖尿病将患者分为两组，其中合并糖尿病的缺血性脑梗死组患者(CI+DM 组) 100 例，其中男60 例，女40 例，平均年龄(64.05 ±9.89) 岁； 无糖尿病的缺血性脑梗死组患者(CI 组) 50 例，其中男30 例，女20 例，平均年龄(62.46 ±10.16) 岁。急性缺血性脑梗死患者的纳入标准：(1) 根据世界卫生组织的缺血性脑卒中定义，患者具有突发的局灶性或全面神经功能缺损的临床征象，并且神经功能缺损的临床征象持续时间超过24h； 经颅脑CT 或MRI 证实排除脑出血，除外有栓子来源者，如心房纤颤等，无严重全身合并症、出血性疾病或出血倾向，排除其他非血管性原因(如原发脑肿瘤、脑转移瘤、硬膜下血肿、癫痫发作后麻痹、脑外伤、血液病，房颤、脑出血，蛛网膜下腔出血等) 造成的脑功能障碍，并且脑血管事件发生的时间距就诊日期在14d 内。

1.2 方法 每例患者入院时均行颅脑CT 或MRI 检查明确诊断，并对患者年龄、性别、入院时血压等进行记录，次日空腹完成血糖、血脂、纤维蛋白原、血小板聚集率、尿酸等生化指标的检验，完成颈动脉超声检查。所有脑梗死患者应用扩血管、营养脑细胞、抑制血小板聚集等治疗，均未采用动、静脉溶栓及介入治疗； 两组患者均根据检测血压、血糖、血脂水平等给予相应治疗，并配合健康教育，指导功能康复。

1.3 观察指标 对急性缺血性脑梗死患者按OCSP (Oxfordshire Community Stroke Project) 标准进行临床分型： 分为完全前循环梗死(TACI) 、部分前循环梗死(PACI) 、腔隙性脑梗死(LACI) 和后循环梗死(POCI) ，其中TACl 定义： 三联征表现，即完全大脑中动脉(MAC) 综合征、同向偏盲、对侧3个部位 (面、上肢、下肢) 较严重的运动和/或感觉障碍。PACI 定义： 有以上3 个特征中的2 个，或只有高级神经活动障碍，或感觉运动缺损较TACI 局限。POCI 定义： 各种不同程度的椎－基底动脉综合征表现。LACI 定义： 纯运动性轻偏瘫，纯感觉性脑卒中等腔隙综合征表现。预后评价采用神经功能缺损评价： 采用美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(NHISS) 对每例缺血性脑梗死患者于入院时及出院时均进行评估。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS13.0 统计软件进行分析，计量资料用(±s) 表示，计量资料均进行正态性检验，服从的进行t 检验； 偏态分布数据采用Mann－Whitney U 检验，检验水准为双侧检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CI +DM 组与CI 组一般资料比较，年龄、血压，差异无统计学意义(P ＜0.05，见表1) 。

2.2 CI+DM 组患者与CI 组患者比较，TC、LDL－C、尿酸、同型半胱氨酸水平，差异无统计学意义(P ＞0.05) ； TG、纤维蛋白原及血小板聚集率均升高，HDL－C 降低，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表2)

2.3 CI+DM 组患者与CI 组患者颈动脉硬化程度比较，差异无统计学意义(P ＞0.05，见表3) ，但CI+DM 组颈动脉斑块比例高于其他组。

2.4 CI+DM 组患者与CI 组患者入院及出院时NHISS 评分比较，差异无统计学差异(P ＞0.05，见表4) ，脑梗死的临床分型比较，差异无统计学差异(P ＞0.05，见表5) 。

表1 CI+DM 组和CI 组一般资料比较(±s)Table 1 Comparison of general condition between CI + DM group and CI group

表1 CI+DM 组和CI 组一般资料比较(±s)Table 1 Comparison of general condition between CI + DM group and CI group

组别 例数 年龄 性别(男/女)空腹血糖(mmol/L)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)CI+DM 组 100 64.1±9.90 60/40 9.26±3.02 146.25±22.01 8 7.57±13.56 CI 组 50 62.5±10.16 30/20 5.18±0.55 142.96±21.63 87.04±13.73 P 0.313 0.83值0

表2 CI+DM 组和CI 组血脂、血黏度、尿酸比较(±s)Table 2 Comparison of serum lipids，uric acid，blood viscosity between CI+DM group and CI group

表2 CI+DM 组和CI 组血脂、血黏度、尿酸比较(±s)Table 2 Comparison of serum lipids，uric acid，blood viscosity between CI+DM group and CI group

组别 例数 TCd(mmol/L) TG(mmol/L)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)纤维蛋白原(g/L)血小板聚集率(%)尿酸(μmol/L)同型半胱氨酸(mmol/L)CI+DM 组 100 4.98 ±1.19 2.03 ±1.18 3.01 ±1.04 1.08 ±0.29 4.10 ±1.27 50.68 ±18.23 274.27 ±82.06 16.28 ±9.69 CI 组 50 4.88 ±0.88 1.65 ±0.61 3.04 ±0.82 1.18 ±0.29 3.39 ±0.97 32.82 ±22.57 295.19 ±84.06 20.71 ±12.53 P 值0.525 0.042 0.875 0.037 0.002 0 0.124 0.090

表3 CI+DM 组和CI 组颈动脉硬化程度比较〔n (%) 〕Table 3 Comparison of carotid artery arteriosclerosis degree between CI +DM group and CI group

表4 CI+DM 组和CI 组入院前后NHISS 评分〔n (%) 〕Table 4 Comparison of NHISS scores between CI+DM group and CI group before and after hosipitezed

表5 CI+DM 组和CI 组梗死临床分型比较〔n (%) 〕Table 5 Comparison of infarction clinical classification between CI + DM group and CI group

3 讨论

已有多项研究表明糖尿病是缺血性脑梗死的独立危险因素，糖尿病患者发生脑梗死的风险是非糖尿病患者的2 ～3 倍，糖尿病可使＜55 岁的人脑梗死危险性升高到10 倍。糖尿病患者的血管改变不仅具有与高血压相似的大、中、小动脉粥样硬化，而且在毛细血管基底膜有糖类沉积、脂肪样和透明性变、微血管内皮细胞功能失调，微血管狭窄闭塞［1］。此外，糖尿病患者血浆内韦氏因子增加，血小板黏附力增加，对二磷酸腺苷、肾上腺素、胶原纤维、花生四烯酸的敏感性增加，具有强烈缩血管作用，并使血栓烷(TXA2) 合成增加，加速血小板聚集，纤维蛋白增加，以上诸因素促使糖尿病时血液处于高黏、高凝状态，加重微循环障碍，易于发生缺血性脑梗死［2］。

本研究显示，入院时血压、同型半胱氨酸、尿酸、LDL－C，两组比较无显著性差异，且两组均以男性患病率高，这可能与内蒙古地区高盐高脂的饮食习惯，男性饮酒，吸烟等因素有一定相关性。本实验结果显示CI +DM 组患者血TG、TC 较CI 组均增高，HDL－C 降低，两组比较有显著性差异，这与国内外的众多报道相一致。糖尿病患者多半存在脂代谢异常，其基本特点是高TG 血症，HDL－C 降低，主要原因是胰岛素抵抗，由于脂肪细胞对胰岛素的抵抗作用，使胰岛素的脂肪分解效应受抑制，游离脂肪酸生成增加； 同时高胰岛素血症促进了脂肪合成，导致TG 生成增加和脂蛋白脂酶活性减低，TG 在血中的浓度增高［3］。HDL－C 是运载胆固醇的主要载体，将胆固醇从周围组织包括动脉壁，运向肝脏等组织进行代谢，HDL－C 能抑制血管平滑肌增生，并刺激血管壁产生前列环素，抑制血小板聚集，从而抑制血栓形成； 而且还可能通过抗感染、抗氧化和保护血管内皮功能而发挥其抗动脉粥样硬化作用； 北曼哈顿卒中研究组对539 例首次缺血性脑卒中患者和905 例年龄、性别、种族匹配的没有缺血性脑卒中患者作为对照组，研究血脂和缺血性脑卒中的关系，发现高HDL－C 水平对老年缺血性脑卒中有保护作用，HDL－C 含量下降被认为有高度的致动脉粥样硬化作用，能显著增加正常人群发生缺血性脑卒中的风险［4］。

本研究结果显示，CI +DM 组与CI 组相比，纤维蛋白原升高，血小板聚集率升高，两组间比较有显著性差异。这与国内外的众多研究相一致，提示合并糖尿病的患者血液高凝，血小板的聚集黏附功能增强，易于发生血小板凝集，形成血栓或加速血栓形成。在胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗时，血小板活动的内环境紊乱，活化功能增强，故与正常人相比，糖尿病患者体内的血小板的活化功能明显增强，表现为血小板释放、黏附、聚集能力均增加。纤维蛋白原是除红细胞外决定血液黏度的第二重要因素，能通过“桥接”作用促进红细胞聚集体的形成，导致血液黏度增高，局部脑血流量减低，同时纤维蛋白原能透过血管内皮细胞沉积于动脉壁上，基底膜增厚，血管壁弹性减低，管腔狭窄，促进动脉粥样硬化［5］。Bierhaus 等［6］认为，糖尿病患者体内产生的高级糖基化终产物(advanced glycation endproduct，AGE) 和内皮细胞上的AGE 受体结合，降低血管屏障功能，使NO 释放减少，同时使黏附分子表达水平增高，使促凝血因子产生增多，从而易形成血栓。同时，血液流变学的异常可通过影响内皮细胞切变应力，增加血液黏滞度，加强血小板、白细胞黏附、降低红细胞变形能力，直接或间接引起内皮细胞损伤直至内皮细胞功能障碍； 而内皮细胞功能障碍导致血管平滑肌细胞增生，细胞内脂质沉积，又可促使血栓素A2、纤维蛋白原凝血因子含量增加，血小板活化功能增强，反过来加重血液流变学的异常，形成一种恶性循环，加速了血管动脉粥样硬化病变的发生。

糖尿病患者血糖未到达有效控制时，颈动脉内膜中层厚度增加和斑块数的发生率也显著上升，而这两者均与急性缺血性脑梗死相关，其中斑块与脑梗死的联系更强［7］。本文结果表明，CI+DM 组与CI 组相比，颈动脉系统斑块发生率明显增加，合并2 型糖尿病的脑梗死与颈动脉粥样硬化斑块有明显的相关性，斑块导致颈动脉狭窄多为轻、中度，重度狭窄较少，而且梗死灶的部位与颈动脉粥样硬化斑块有明显的同侧相关性，颈动脉粥样硬化斑块随着糖尿病病程的增长而增加。颈动脉粥样硬化性狭窄引起脑梗死的机制为： (1) 从狭窄血管处向远端形成的血栓直接堵塞血管，颈动脉粥样硬化斑块脱落或侧支循环包括颈外动脉转入形成的栓子可脱落堵塞血管，形成局灶性脑梗死甚至大面积脑梗死。(2) 血流动力学性末梢低灌流，目前认为血流动力学性末梢低灌流多半是一种继发性脑缺血因素，轻度狭窄，机体可通过自身调节机制使脑组织血流量不至于明显降低； 但随着狭窄的不断发展和末梢灌注压的不断下降，最终出现失代偿而引起末梢低灌流； 在缺乏丰富侧支循环的情况下，急性颈内动脉闭塞可引起“占位样”梗死；某些慢性颈内动脉闭塞或严重狭窄，在本来就已存在着远端灌注压偏低的背景下，如果侧支血流储备不足，在动脉压突然下降时便可引起末梢灌注压的进一步下降而导致缺血性脑梗死的发生［8］。

有研究显示，神经功能缺损严重是脑梗死后3 个月死亡或严重残疾的独立预测指标。本研究显示，CI +DM 组与CI 组在治疗前后，NHISS 评分并无差异，治疗后两组NHISS 评分较治疗前均减低，但CI +DM 组患者NHISS 评分高于CI 组，提示CI+DM 组患者预后差，遗留神经功能缺损较严重，这与国内报道相一致。急性缺血性脑梗死发生后，血糖水平越高，临床症状越重，神经功能恢复越差； 持续高血糖患者的脑梗死多表现为主干支大灶性和多发性，不仅病情重，脑缺血性损害范围大，而且预后不良［9］。高血糖加重脑损害的机制可能是：高血糖使脑组织内葡萄糖浓度明显增高，在缺血缺氧状态下ATP 供应不足，增加无氧酵解，酸性产物堆积，导致细胞内酸中毒，使脑组织能量代谢过程受损，直接影响缺血半暗带组织的线粒体功能，导致缺血半暗带向梗死转化［10］； Li PA 等［11］研究发现，高血糖导致兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在细胞外堆积，活化突触后N 一甲基D 一天冬氨酸受体，诱导钙离子通道过度开放，引起线粒体损伤，导致神经元死亡。高血糖诱导粒细胞产生过氧化物，促进超氧自由基的产生，超氧自由基可以通过脂质过氧化作用、蛋白羰基化作用和DNA 损伤而直接损伤内皮细胞。Gursoy－Ozdemir Y 等［12］研究发现，高血糖导致MMP－9 增加，MMP－9 增加可以导致层粘连蛋白、内皮屏障抗原和闭锁小带减少，这3 种蛋白对于保证血－脑脊液屏障的完整性是非常重要的。这3 个蛋白浓度的下降影响了血－脑屏障的完整性，可以导致血－脑屏障破坏，进而引起脑水肿和脑缺血后出血性转换。研究发现，高血糖也可以导致组织因子(TF) 和纤溶酶原激活物抑制剂－l (PAI－I) 水平增加，二者可以促进微小血管血液凝固，使梗死体积增大［13］； 总之高血糖不仅干扰局部脑血流的恢复，损害血－脑屏障，而且加重缺血性脑卒中时的脑损伤。此外，由于糖尿病患者脑动脉的病变呈现多支和弥漫性改变的特点，出现大面积梗死、多灶性脑梗死明显增多，神经功能缺损更为严重，导致治疗及预后差，并伴随显著的神经功能致残率和更长的住院时间，卒中相关性痴呆危险也明显增高［14］。

本研究显示，在CI +DM 组中，梗死的临床类型以LACI比例最高，主要表现为分水岭梗死或皮层及皮层下多发病灶，考虑其机制是低灌注和/或动脉栓塞； 其次为部分前循环脑梗死，以基底核区和侧脑室体旁多见，推测可能的发病机制为粥样硬化斑块堵塞了深穿支的开口导致相应供血区梗死［15］。这可能与颈动脉斑块部位存在一定的相关性，CI +DM 组患者颈动脉斑块多见于颈总动脉膨大处及颈内动脉起始处，斑块一旦脱落易导致大脑中动脉供血区梗死。而国内罗国君等［16］报道：CI+DM 组患者以腔隙性梗死及POCI 多见。病理显示，导致症状性梗死灶的穿支动脉自身病变主要是穿支动脉口粥样病变，而导致无症状性腔隙或弥漫白质病变的穿支动脉病理主要是终末小动脉的脂质玻璃样变。LACI 是穿支小动脉闭塞所致的脑血管疾病，这些血管多属终末支，直径在40 ～500μm 之间，一般在200μm 以下，这与糖尿病微血管病变常发生在直径＜150μm，尤其直径为50 ～100μm 左右的小血管有某些重叠； 这可能是糖尿病患者易发生LACI 的原因，而且由于微小血管病变的持续存在，常使LACI 反复发生［17］。一旦梗死形成，侧支循环极难建立，临床症状轻，其近期预后不错，但远期预后未必良好，反复LACI 数次后，病人常有认知功能障碍及痴呆。

因此，对CI+DM 组患者进行发病前控制危险因素的一级预防、发病后积极治疗及预防再次发病的二级预防尤为重要，积极良好的血糖管理，使血糖接近正常水平，降低TG，升高HDL－C，降低纤维蛋白原等综合措施，能延缓动脉粥样硬化的进展，减少微血管并发症和大血管并发症，以降低心脑血管事件的发生风险，可改善CI+DM 组患者的预后，降低致残率和病死率。

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