衰老与心肌细胞电生理的改变

李晓东 蒋文平(山东大学附属省立医院老年心内科，山东 济南 25002)

衰老与心肌细胞电生理的改变

李晓东 蒋文平1(山东大学附属省立医院老年心内科，山东 济南 250021)

心房颤动;心房;病理生理学

心律失常的发生与衰老密切相关，本文就衰老引起心肌细胞的电生理改变进行综述，有助于对老年心律失常的发病机制深入认识。

1 衰老引起体表心电图(ECG)改变

对平均年龄(67.2±6.8)岁老年人进行直立倾斜实验发现，老年人的心率变异性低于年轻人，其交感和副交感神经对心脏的调节功能下降〔1〕。进一步研究发现，心脏的传导系统随年龄的增加表现为细胞成分减少、纤维组织增多、脂肪浸润。具统计，40岁前窦房结起搏细胞占70%，到70岁后起搏细胞减少10%，使心脏的内在节律性降低，易发生孤立性房颤;同时，老年人窦房结自律性降低，表现为最大心率和固有心率降低，窦房结恢复时间随年龄的增长而延长，是发生病窦综合征的重要病因。老年人的心房有效不应期也增加，P波时限增加，房内传导时间和窦房结恢复时间延长，这些电生理和心房结构方面的重构增加了老年房颤的发病率。据统计，65岁以上的健康老年人房颤(AF)的发病率可达6%〔2〕。

房室结的肌性成分也由50岁前的85%下降到70岁的50%，70岁左右房室结出现脂肪浸润，以后逐渐增多，90岁可达18%;二尖瓣环钙化在70岁前少见，而90岁以上女性老年人40%有此改变。房室结的老化和二尖瓣的钙化，均可引起房室传导阻滞。房室束的肌性成分由10～19岁的57%降低到70～79岁的43%，而纤维成分由50岁前的7% ～8%增加到70岁的30%。老年心肌间质容易发生结缔组织增生、脂肪浸润和淀粉样变，心脏淀粉样变主要沉积在心室肌纤维之间，这种现象在60岁以前少见，以后随着年龄的增长而增高，75～79岁达73%，85～89岁高达89%，从而促进激动的异质性传导，这种非均一性的传导使得部分心室肌细胞间电耦联作用降低，加强了异位兴奋点的局灶驱动作用，并使传导减慢或发生传导阻滞，易于形成折返;同时还可使心肌细胞复极离散度增加，加重传导阻滞〔3〕。

对65岁以上老年人ECG分析发现，70～80岁的老年人，有Q波间期延长、电轴左偏、T波倒置(0～5 mm)、ST段压低、完全性右束支传导阻滞(CRBBB)、完全性左束支传导阻滞(CLBBB)和室内阻滞，这些改变使老年人死亡率增加〔4，5〕。对47 358名老年人随访30年的大样本调查中显示，男性ECG异常的发生率为6%;而在女性为4.3%，男女比例为1.66;电轴左偏、过早激动、AF的发生率男性高于女性，RBBB的发生率男性高于女性3.5倍;而LBBB的发生率没有性别差异〔6〕。对年龄在100～112岁的35位世纪老人的ECG分析发现，电轴左偏占45.7%(从－30% ～－90%)，T波形态异常(低平、双相和倒置)占42.9%，ST压低占34.3%，期前收缩为28.6%，左前分支阻滞25.7%，I度房室传导阻滞17.1%，LBBB为11.4%，RBBB为2.9%，AF的发生率为8.6%〔7〕。由此可见，衰老主要引起ECG表现为传导延迟和ST-T的变化。

2 衰老引起的细胞膜电流的改变

衰老引起的ECG改变，是心肌细胞电生理改变的综合体现，心肌细胞膜离子流的改变是细胞电生理改变的基础。

2.1 瞬间外向钾通道(Ito) 是形成动作电位(AP)1相的瞬间外向钾电流，它由两个部分构成。Ito1为电压依赖钙不敏感的外向钾流，在0相除极到正电位时激活，从失活态到再激活需100 ms以上。Ito2为电压依赖性钙敏感外向钾流，属钙激活钾流。Ito在心外膜下心肌最大，其电流幅度一般定义为峰值外向电流和200 ms电压脉冲结束的差值。研究发现，随着年龄的增加，Ito的电流密度改变有种族差异，用Long-Evans(LE)大鼠研究发现〔8〕，Ito的电流密度增加，通道的激活加快;而用Wistar大鼠的研究发现衰老引起Ito下降。这种分歧也可能是由于实验条件的差异如:心肌细胞是新分离的、还是经过培养以后的;测量Ito所用的电极内液含有不同浓度的Cl-，而影响Ito电流的变化，需要进一步研究证实。

2.2 Ca2+通道(Ica) 心脏细胞至少有四种 Ca2+通道，L-型Ca2+通道和T型Ca2+通道分布在细胞膜上，Ryanodine受体和肌醇三磷酸受体是分布在细胞内肌浆网膜上的钙离子释放通道。细胞膜去极化引起L型Ca2+通道开放，Ca2+内流，并触发肌浆网释放Ca2+，是心肌细胞兴奋收缩耦联中调节心肌收缩力的关键环节。L型Ca2+通道也是窦房结、房室结产生并传导兴奋的重要电流，对维持正常心肌兴奋性起重要作用;也是工作肌细胞以及特殊分化细胞动作电位平台期的主要内向电流，增加L型Ca2+流可延长APD并提高平台期电位水平，因此L型Ca2+通道开放时间延长具有潜在的致心律失常作用。T型Ca2+通道主要分布在窦房结和房室结，其主要生理功能是形成自律细胞的起搏电流。

研究发现，衰老主要引起L型Ca2+通道电流幅度下降，这种变化可以说明有衰老引起的许多电生理变化，如AP超射减小、AP平台期高度下降、房室传导时间和PR间期延长、心脏固有心率和窦房结的功能下降〔9〕。亦有研究证明，L型Ca2+通道电流在衰老的过程中增加，且与心肌细胞肥大相平衡，导致L型Ca2+通道电流的密度未发生改变，但L型Ca2+通道的灭活减慢，使APD延长，在每个AP过程中净Ca2+内流增加，这对基础状态下的老年心脏功能起重要作用，但增加Ca2+超载的危险和Ca2+依赖的心律失常发生〔10〕。同时，在应激状态下，L型Ca2+通道对β-肾上腺素能受体刺激的反应明显下降，这可能是老年心脏储备功能下降的一个重要原因。

2.3 背景内向整流K+通道(Ik1) 分布在心房肌和心室肌细胞膜上，是稳定细胞膜电位的主要电流。由于它的内向整流特性，使动作电位平台期K+外流减少，从而减少复极4相Na+-K+泵的能量消耗，随细胞膜电位的逐渐复极化，Ik1逐渐增强，是复极3相的最主要电流，可加快AP的复极速度。研究发现，衰老对Ik1的影响有种系差异。Ik1的峰值在老年和成年的Fischer大鼠心肌细胞中无差异，而在Long-Evans大鼠的心肌细胞中增加，需要进一步研究Ik1灭活的机制〔9〕。

2.4 ATP敏感K+通道〔IK(ATP)〕 广泛存在于机体的不同器官组织，对调节心脏功能、胰岛细胞释放胰岛素、血管平滑肌张力的维持、神经和骨骼肌的兴奋性都起主要作用。它是细胞内的感受器，正常的心肌组织中IK(ATP)是关闭的，当发生心肌缺血，细胞内ATP/ADP的比值下降，并释放出腺苷和其他一些因子，可引起通道开放，使AP平台期有大量的K+外流，膜电位复极加速，Ca2+通道失活，APD缩短，甚至使细胞失去兴奋性，减弱心肌收缩力和心肌能量消耗。在缺血预适应中IK(ATP)通道的开放起着极其重要的作用。Lee等〔11〕观察30例冠脉搭桥的老年病人(年龄大于65岁)、120秒冠脉阻塞后ST改变、胸疼评分和心肌细胞乳酸盐检测，发现老年病人受损的缺血预适应可通过应用IK(ATP)激动剂或缺血时间延长至180秒逆转。这说明IK(ATP)通道激活受损是老年人缺血预适应下降的原因。

生物学上，机体衰老过程包括内分泌和自主神经的功能改变，将引起循环或局部激素水平如生长激素、甲状腺激素、胰岛素、血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺等发生改变，这些激素在分子和细胞水平上影响心脏〔12〕。在心肌细胞局部，它可与许多活性物质如纤维母细胞生长因子、转化生长因子β、血管紧张素Ⅱ、内皮素、心房利尿肽、儿茶酚胺、肿瘤坏死因子α、血小板源生长因子和胰岛素样生长因子等相互作用，这些物质影响心肌细胞的生长、分化和基因表达的改变。有些活性物质如血管紧张素Ⅱ、内皮素已证明可引起细胞膜离子流的改变〔13〕，具有致心律失常作用;而临床上应用转换酶抑制剂(ACEI)可抑制心律失常的发生〔14〕。

衰老是复杂的生理现象，迄今为止，发现膳食限制是延缓哺乳动物衰老的唯一有效的方法。膳食限制可通过上调谷胱甘肽和其相关酶类的活性，调节体内氧化还原不平衡〔15〕;通过抑制NK-κB、AP-1和HIF-1这些转录因子的活性，降低年龄相关疾病的发病率〔16〕;通过一个与胰岛素样信号通路相似的信号转导机制发挥神经元内抗衰老作用〔17〕;可以增强突触机能衰退的抵抗性，阻滞突触长时程增强效应的减退〔18〕;减缓DNA修复能力的下降〔19〕。对恒河猴的研究发现，膳食限制可使甘油三酯减少、退黑激素氧化损伤下降、血浆胰岛素水平下降、中心体温降低、随年龄增长而下降的硫酸脱氢表雄显示高水平〔20〕。膳食限制是否可以减低老龄心律失常的发生，尚未见有关的研究。

由此可见，衰老引起心肌细胞局部内分泌的改变，主要通过对L-Ca2+通道和IK(ATP)通道的影响，使心脏传导延迟、缺血预适应功能下降，体表ECG表现为传导延迟、异常搏动和ST-T改变。这些变化能否通过限制饮食、应用ACEI等药物来改善，尚需循证医学进一步证实。

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〔2011-03-11收稿 2011-07-12修回〕

(编辑 曹梦园)

R541.7

A

1005-9202(2012)17-3842-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.127

山东省中青年基金资助项目(No.2006BS03051)

1 苏州大学附属第一医院心内科

蒋文平(1932-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事心律失常与心脏电生理研究。

李晓东(1967-)，女，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事心律失常与心脏电生理研究。