盐酸法舒地尔对心绞痛患者冠状动脉慢血流的疗效

谢 进 李 欣 胡 钢 胡 沛 许臣洪

冠状动脉慢血流现象（Coronary Slow Flow Phenomenon，CSFP）由 Tambe等［1］于1972年首次提出，是指除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素，且冠脉造影中没有发现冠脉明显病变，却发生血流灌注延迟的现象。随着冠脉造影的普及，该现象日益引起心脏介入医生的重视。但目前还没有确切有效的治疗方法。盐酸法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂，其降低肺动脉高压、控制心绞痛和脑血管痉挛的作用已经引起了广泛关注［2］，但其对CSFP的作用尚未见报道。笔者应用盐酸法舒地尔治疗心绞痛患者CSFP取得了良好效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 对象

选择本院2009年6月～2012年5月因心绞痛在我科行冠脉造影并发现CSFP的患者72例，随机分为观察组和对照组（各36例）。两组患者的性别、年龄、体重指数、血脂、血糖等基线情况差异无统计学意义，具有可比性（见表1）。所有入选对象均排除低血压、不能控制的高血压、严重肝肾疾病和严重心律失常、心力衰竭，并排除主动脉瓣狭窄及关闭不全、贫血等其它可引起心绞痛症状的疾病。本研究已报医院医学伦理委员会审批，所有入组者均征得本人同意并签署知情同意书。

1.2 冠脉造影及TIMI检测方法

冠脉造影采用Judkins法，多体位造影，造影剂为欧乃派克，血管机为德国西门子AXIOM ARTIS dFC。冠脉血流速度的评价采用校正的TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）血流分级计帧法（CTFC），即计数造影剂从进入某支冠状动脉至造影剂到达该支血管远端标记处的帧数，由于前降支较回旋支和右冠状动脉长，故将其所得帧数除以1.7得到校正的前降支的帧数。将各支冠状动脉的平均帧数＞27定义为CSFP［3］。

表1 两组基线资料比较

1.3 药物治疗方法

两组患者均给予心绞痛常规治疗，包括硝酸酯、ACEI、阿司匹林、他汀、β受体阻滞剂等及对症支持治疗。观察组在此基础上加用5%葡萄糖注射液250ml+盐酸法舒地尔（川威，天津红日药业股份有限公司生产，批号1004251、1008271及1106281等）60mg静滴，每日1次，每次约1h滴完，每月治疗10天，连续3个月。

1.4 疗效观察指标

1.4.1 心绞痛疗效判断标准：显效，自觉心绞痛症状无发作或平均每周少于1次；有效，心绞痛发作次数减少50%以上；无效，心绞痛发作次数无改善或恶化。总有效率为显效和有效之和占总例数的百分比。

1.4.2 TIMI监测：治疗3个月后随访复查冠脉造影，根据CTFC计算TIMI计帧改善情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS 11.0进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两样本均数间比较用独立样本t检验，自身治疗前后比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组心绞痛疗效比较

观察组心绞痛症状改善的总有效率为88.89%，对照组为72.22%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组心绞痛疗效比较

2.2 两组治疗前后TIMI均值比较

治疗前两组造影TIMI计帧平均值差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组TIMI均值较治疗前减少，且低于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；对照组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组TIMI计帧均值比较（±s，n均＝36）

表3 两组TIMI计帧均值比较（±s，n均＝36）

注：与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05

组治疗前 治疗后对照组别32.05±8.02 30.73±5.14观察组 31.67±5.32 25.63±4.021）2）

2.3 药物不良反应

两组治疗期间均未发现不良反应。

3 讨 论

CSFP的确切发生机制尚不清楚，目前认为与微血管功能障碍有关［4］，包括小血管痉挛、内皮损伤及炎症反应等［5］。也有研究［6］证实，CSFP与心肌缺血存在密切联系，与动脉粥样硬化不同，CSFP可能是缺血性心脏病的一种新的发病机制。Beltrame等［7］报道CSFP可导致心肌缺血和急性冠脉综合征。

目前，对CSFP尚无确切有效的治疗方法，因为冠状动脉微血管内缺乏使硝酸酯类药物转化为有效代谢产物一氧化氮所必需的酶，传统抗心绞痛药物硝酸酯类疗效欠佳。国内有研究［8］指出尼可地尔可抑制CSFP患者的炎症反应，改善血管内皮功能，但对心绞痛症状及冠脉血流TIMI计帧的影响未见报道。

盐酸法舒地尔是一种新型的抗心绞痛药物，它是目前临床唯一可用的Rho激酶抑制剂。Rho激酶系统参与血管平滑肌细胞收缩以及许多细胞功能（如基因表达、胞质分裂、细胞黏附和迁移等）调节，与动脉粥样硬化、高血压、冠脉痉挛、心肌缺血等主要心血管疾病的发生和发展关系密切［9］。

本研究中两组治疗后心绞痛缓解的总有效率差异无统计学意义，表明法舒地尔在常规治疗控制心绞痛有效的基础上不能进一步提高疗效。但治疗后观察组的TIMI计帧均值较对照组明显减少，且与治疗前相比差异有统计学意义。提示常规冠心病治疗虽对缓解心绞痛有一定作用，但对慢血流的血流改善疗效欠佳，而盐酸法舒地尔能在此基础上改善冠脉血流。其原因与盐酸法舒地尔下列作用相关：（1）抑制肌浆球蛋白磷酸激酶激活肌浆球蛋白轻链的去磷酸化过程，同时抑制其它缩血管物质并增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，促进一氧化氮生成从而扩张冠状动脉，抑制小血管痉挛［2］；（2）拮抗炎性因子分泌，阻断炎性因子功能，起抗炎作用［10］；（3）改善冠状动脉疾病患者的内皮功能，阻碍内皮素-1生成，起到内皮依赖性血管扩张的作用［11］。而这三方面正是前面CSFP已知的相关因素。

Rho激酶已成为研究心脑血管疾病药物治疗的重要靶点之一，参与了对各种心脑血管疾病的治疗。盐酸法舒地尔从最初用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛扩展到降低肺动脉高压、抗心绞痛，治疗心力衰竭也见诸报道［12］。本组资料显示，盐酸法舒地尔在治疗CSFP方面有一定疗效，从而为CSFP的治疗提供了新的思路。

1 Tambie AA，Demany MA，Zimmenman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries：a new angiographic finding［J］.Am Heart J，1972，84（1）：66～71.

2 郝春华，王维亭，赵专友，等.法舒地尔对心脑血管疾病的药理作用及临床应用［J］.现代药物与临床，2010，25（6）：411～416.

3 Gibson CM，Cannon CP，Daley WL，et al.TIMI frame count：a quantitative method of assessing coronary artery flow ［J］.Circulation，1996，93（5）：879～888.

4 Cakmak M，Tanriverdi H，Cakmak N，et al.Simvastatin may improve myocardial perfusion abnormality in slow coronary flow［J］.Cardiology，2008，110（1）：39～44.

5 Erdogan D，Caliskan M，Gulh H，et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow［J］.Atherosclerosis，2007，191（1）：168～174.

6 Li JJ，Wu YJ，Qin XW，et al.Should slow coronary flow be considered as a coronary syncope［J］.Med Hypotheses，2006，66（6）：953～956.

7 Beltrame JF，Turner SP，Leslie SL，et al.The angiographic and clinical benefits of mibefradil in the coronary slow phenomenon［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（2）：57～62.

8 邹 祎，肖秀金，余泽洪，等.长期尼可地尔治疗对冠状动脉慢血流患者血管内皮功能和血清超敏C反应蛋白水平的影响［J］.微循环学杂志，2012，22（2）：39～42.

9 Somlyo AP，Somlyo AV.Signal transduction by G-proteins，rhokinase and protein phosphatase to smooth musle and nonmuscle myosin［J］.J Physiol，2010，522（2）：177～185.

10 Danton GH，Dietrich WD.Inflammatory mechanisms after ischemia and stroke［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2003，62（2）：127～136.

11 Nohria A，Grunert ME，Rikitake Y，et al.Rho kinase inhibition improves endothelial function in human subjects with coronary artery disease［J］.Circ Res，2006，99（12）：1 426～1 432.

12 袁洪文.盐酸法舒地尔治疗缺血性心肌病心力衰竭［J］.现代中西医结合杂志，2009，18（6）：600～603.