预防性服用利塞膦酸钠降低绝经后妇女骨折风险的Meta分析

王新玲 王 薇 孙国良 (克拉玛依市中心医院CT科，新疆 克拉玛依 834000)

预防性服用利塞膦酸钠降低绝经后妇女骨折风险的Meta分析

王新玲 王 薇 孙国良 (克拉玛依市中心医院CT科，新疆 克拉玛依 834000)

目的 系统评价利塞膦酸钠对绝经后妇女骨质疏松性骨折的一级预防及二级预防作用。方法 按照Cochrane系统评价的方法，计算机检索Medline(1966年至2010年4月)、Embase(1966年至2010年4月)、Cochrane图书馆(2010年第二期)及中国生物医学数据库(1979年至2010年4月)，并采用手工检索等方法收集会议文献。收集所有相关随机对照试验，采用Cochrane协作网提供的软件Revman 5进行Meta分析，以获得利塞膦酸钠对绝经后妇女骨质疏松性骨折的一级预防及二级预防作用的相关证据。结果 经全面检索及筛查后，共纳入7个随机对照试验进行评价。Meta分析表明，就二级预防而言，每天服用5 mg利塞膦酸钠对于减少脊椎、髋及非脊椎骨折有统计学意义。但就一级预防而言，没有发现减少骨折的统计学意义。服用利塞膦酸钠1年后骨质疏松性骨折开始减少，3年后其二级预防对骨质疏松性骨折的减少有统计学意义。与利塞膦酸钠相关的不良反应没有增加。结论 利塞膦酸钠的二级预防能减少绝经后妇女骨质疏松性骨折的发生。但仍需就其一级预防、腕部骨折的预防及少见的药物不良反应进一步研究。

利塞膦酸钠;骨质疏松性骨折;绝经后;预防;系统评价

骨质疏松(OP)最常见的后果是脊椎、髋和腕部骨折，此外还有其他部位骨折(非脊椎骨折)。OP引起的骨折已成为老年人缩短寿命、致残、致畸的主要原因。存在既往发生的OP性骨折是将来发生骨折的重要危险因素〔1〕。有学者证实已患有一次脊椎骨折的妇女有更高的死亡率〔2〕。患有OP的50岁妇女的积累寿命骨折风险高达60%。因此，有效地预防这些妇女骨折将对其病态有较大的影响，对其死亡率有着虽小但很重要的影响。目前治疗OP的药物主要有骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。以往有较多研究证实利塞膦酸钠能增加骨密度及减少OP性骨折的发生〔3～7〕，本文旨在利用Cochrane系统评价的方法，全面评估利塞膦酸钠对预防绝经后妇女OP性骨折的疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 绝经后妇女接受阿仑膦酸钠一级预防、二级预防的随机对照试验。根据Cochrane协作网的相关定义确定一级预防与二级预防，即：(1)如果某研究的纳入标准限定参与者的骨密度较峰值骨量低≥2 SD，或曾患过脊椎压缩骨折，那么该研究被认定为二级预防，反之为一级预防。(2)如果相关文献未明确提出纳入标准，那么该研究的基线如下：① 如果纳入妇女的骨密度的平均T值低于峰值骨量＜2 SD，或纳入参与者脊椎骨折的患病率低于20%，认为是一级预防;②当这些数据未提供时，如果平均年龄≥62岁认为该研究是二级预防。1.1.2 排除标准 排除随访时间不足一年或未报道骨折结果的研究。

1.2 干预措施 治疗组为服用任何剂量阿仑膦酸钠至少一年的妇女，对照组为接受安慰剂，或钙和(或)维生素D的妇女。如该研究使用钙和(或)维生素D作为对照组，则治疗组也同时应用。

1.3 结局指标 ①主要指标：骨折患病率，包括：脊椎骨折VFs)，髋部骨折(HFs)，腕部骨折(WFs)及非脊椎骨折(NVFs)。②次要指标：退出研究的人数，包括因药物不良反应而退出的患者数及其他原因退出的患者数。

1.4 检索策略 计算机检索MEDLINE(1966～2010.4)、EM-base(1974～2010.4)、Cochrane图书馆临床对照试验库(2010年第2期)、中国生物医学文献数据库(1978～2010.4)。手工检索已纳入文献的参考文献以及会议论文，向本领域专家、制药公司索要未发表文献。用Google搜索引擎在互联网上搜索相关文献。文献检索语种为英文。英文检索词包括randomized clinical trials，RCT，osteoporosis，postmenopausal(PM)，bone density，BMD，risedronate，bisphosphonate，fracture 等。中文检索词包括随机对照试验，RCT，骨质疏松，绝经后(PM)，骨密度，BMD，利塞膦酸钠，二磷酸盐，骨折等。

1.5 文献筛选及资料提取 由两位研究者独立对检索到的文献进行筛选。对有分歧的研究通过讨论或由第三位研究者决定是否纳入。对设计好的资料提取表格进行预试验，以保证其可理解性、可操作性并能全面提取资料。对资料提取者进行培训，由两名资料收集者独立提取资料，如有分歧通过讨论解决或由第三方决定。对信息不完整或有疑惑的研究通过电子邮箱联系作者。

1.6 质量评价 根据Cochrane Reviewer's Handbook 5.0.1的质量评价标准评价纳入的随机对照试验研究的质量：①随机方法(充分、不清楚、不充分);② 隐蔽分组(充分、不清楚、不充分);③盲法：研究是否采用了盲法，分为单盲，双盲和三盲(患者、研究者、结果评价者)(是、不清楚、否)。④ 结果数据是否完整(完整、不清楚、不完整);⑤ 是否报告全部结果(是、不清楚、否);⑥其他潜在的可能影响疗效的偏倚因素(不存在、不清楚、存在)。

对随机对照试验的评价：当6个方面均为充分或满足条件时，其为高质量，只要有一个或以上条件为不清楚即为中等质量，只要有一个条件为不充分或未满足时即为低质量。再根据GRADE证据质量和推荐强度分级的共识分为四级：高、中、低和极低〔8〕。

GRADE证据质量及其定义如下：①高质量：进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度;②中等质量：进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果;③低质量：进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变;④极低质量：任何疗效评估结果都很不确定。

GRADE证据质量分级方法中，无严重缺陷的随机对照试验成为高质量证据，无突出优势或有严重缺陷的观察性研究属于低质量证据。

可能降低证据质量的因素有：研究的局限性，结果不一致，间接证据，精确度不够，发表偏倚;可能增加证据质量的因素有：效应值很大，可能的混杂因素会降低疗效，剂量-效应关系。

如果随机对照试验中存在可能降低证据质量的因素，则降为中等质量;如观察性研究中有增加证据质量的因素，则上升为中等质量，但观察性研究中如有增加证据质量的因素，则将为极低质量。GRADE证据等级最后需在GRADEpro软件中按照软件的页面提示将上述评价指标输入而得出。

1.7 资料分析 使用RevMan 5.0软件进行Meta分析。二分类变量采用Mantel-Haenszel Risk Ratio法分析(RR)，小概率事件采用Peto-OR法分析。连续性变量采用加权均数差(SMD)作为效应量。以各效应量及其95%CI(confidence interval)表示结果，其中RR/OR值以≠1、SMD以≠0表示有统计学意义。

首先对纳入研究进行临床异质性分析，如有临床异质性则资料不能合并，仅作描述性分析。若无临床异质性进一步分析统计学异质性(x2检验，检验水平：P＜0.05)。

将拟合并分析的各研究的相关数据输入到RevMan 5.0，软件自动计算出研究间异质性的x2值及P值，如各研究间无统计学异质性，则选择固定效应模型(Fixed Effect)进行Meta分析;反之，对产生异质性的原因进行分析和处理，根据研究的干预措施、用药方法、剂型、剂量等不同行亚组分析，直至异质性消失，这时对亚组进行固定效应模型分析。

如异质性无法消除，则根据I2衡量研究结果间异质程度的大小，如I2≤50%，其异质性可以接受，仍选择固定效应模型进行Meta分析。如I2＞50%，则使用随机效应模型进行Meta分析。对不能提供原始数据的研究采用描述性分析。有低质研究或存在统计学异质性时，去除相关数据做敏感性分析。当一个结局指标纳入的研究数量≥9个时，绘制漏斗图并分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初筛检出501篇文献，经阅读题目及摘要后初步纳入41篇文献，再阅读全文、筛查，排除重复发表、非随机对照试验、虽为RCT但对照组与本研究的纳入标准不符、随访不足1年、系扩展研究但治疗已中断、未报道骨折数据且与作者联系仍不能得到者。最终纳入7篇英文文献〔9～15〕，研究地点均在国外。

2.2 纳入研究的一般情况 7个研究共纳入14 049位受试者。各研究组间基线较一致。见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 见表2。

2.4 5 mg利塞膦酸钠预防OP性骨折

2.4.1 VFS 共纳入 5 个研究〔10～12，14，15〕，又分为两个亚组，一个为一级预防组，纳入2个研究〔12，14〕，另一个为二级预防组，纳入 3 个研究〔10，11，15〕。研究间具有同质性(P=0.65，I2=0)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示一级预防亚组内组间脊椎骨折的差异没有统计学意义〔RR=0.97，95%CI(0.42，2.25)〕，二级预防亚组内组间脊椎骨折的差异有统计学意义〔RR=0.61，95%CI(0.50，0.76)〕，而合并后的效应值差异也有统计学意义〔RR=0.63，95%CI(0.51，0.77)〕，故可以认为5 mg利塞膦酸钠的二级预防能减少绝经后OP性VFS的发生。

表1 纳入研究的一般情况

表2 纳入文献的质量评价

2.4.2 HFS 共纳入 4 个研究〔11，13～15〕，又分为两个亚组，一个为一级预防组，纳入1个研究〔14〕，另一个为二级预防组，纳入3个研究〔11，13，15〕。研究间具有同质性(P=0.95，I2=0)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示二级预防亚组内组间差异有统计学意义〔RR=0.74，95%CI(0.59，0.94)〕，故可以认为5 mg利塞膦酸钠的二级预防能减少绝经后OP性HFS的发生。

2.4.3 WFS 共纳入 3 个研究〔11，14，15〕，又分为两个亚组，即一级预防组，纳入1个研究〔14〕，另一个为二级预防组，纳入2个研究〔11，15〕。研究间具有同质性(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示二级预防亚组内组间差异没有统计学意义〔RR=0.67，95%CI(0.42，1.07)〕，故可以认为5 mg利塞膦酸钠的一、二级预防未能减少绝经后OP性WFS的发生。

2.4.4 NVFS 共纳入 5 个研究〔10～13，15〕，又分为两个亚组，即一级预防组，纳入1个研究〔12〕，另一个为二级预防组，纳入4个研究〔8，13，16，17〕。研究间具有同质性(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示一级预防亚组内组间差异无统计学意义〔RR=0.81，95%CI(0.25，2.58)〕，二级预防亚组内组间差异有统计学意义〔RR=0.80，95%CI(0.72，0.90)〕，合并后的效应值有统计学意义〔RR=0.80，95%CI(0.72，0.90)〕，故可以认为5 mg利塞膦酸钠的二级预防能减少绝经后OP性NVFS的发生。

2.4.5 退出研究的患者 分为两个亚组，即因药物不良反应而退出组，纳入 5 个研究〔10～13，15〕，另一个为其他原因退出组，纳6 个研究〔9～13，15〕。研究间具有同质性(P=0.39，I2=6%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示药物不良反应退出组组间差异无统计学意义〔RR=0.96，95%CI(0.88，1.05)〕，其他原因退出组组间差异无统计学意义〔RR=0.96，95%CI(0.91，1.00)〕，合并后的效应值无统计学意义〔RR=0.96，95%CI(0.92，1.00)〕，故可认为利塞膦酸钠不良反应并未增多。

2.4.6 一级预防与二级预防 一级预防组纳入2个研究〔12，14〕，二级预防组纳入 4 个研究〔10，11，13，14，15〕。二级预防组研究间具有异质性(P=0.06，I2=59%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示一级预防组组间差异无统计学意义〔RR=0.91，95%CI(0.47，1.76)〕，二级预防组组间差异有统计学意义〔RR=0.70，95%CI(0.60，0.83)〕，合并后的效应值有统计学意义〔RR=0.71，95%CI(0.62，0.83)〕，故可以认为5 mg利塞膦酸钠的二级预防能减少绝经后OP性骨折的发生。2.5 时间-效应 用药1年时的预防效果分为4个亚组，共纳入 3 个研究〔11，14，15〕。研究间具有同质性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。尽管合并效应值有统计学意义〔RR=0.40，95%CI(0.27，0.59)〕，但实际上由于其他组纳入研究较少，只有脊椎骨折二级预防亚组的组间差异有统计学意义〔RR=0.40，95%CI(0.27，0.59)〕，表明服用利塞膦酸钠5 mg 1年后，尽管总体上能减少OP性骨折的发生，但主要是对减少脊椎骨折的发生有显著意义。

2.6 用药3年时的预防效果 分为4个骨折组，均为二级预防，共纳入 3 个研究〔11，13，15〕。研究间具有同质性(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。四类骨折合并效应值〔RR=0.76，95%CI(0.69，0.83)〕均有统计学意义，而各亚组的单独效应值除腕部骨折外，均与对照组间的差异有统计学意义。表明服用5 mg利塞膦酸钠3年后(二级预防)，能减少绝经后OP性骨折的发生(腕部骨折除外)。

3 讨论

从总体上来说5 mg利塞膦酸钠可以减少绝经后OP性骨折的发生，其中尤以二级预防的效果显著，即当绝经后妇女患有OP时服用5 mg利塞膦酸钠能减少的脊椎、髋部及NVFS的发生。但具体每类骨折，我们发现5 mg利塞膦酸钠用作OP性骨折的一级预防，各种骨折的风险并没有明显减少。而将所有研究分为一级预防和二级预防两个亚组进行meta分析也显示，与对照组相比一级预防的合并效应没有统计学差异。但我们认为得出该结论尚需慎重，原因是涉及一级预防的研究及样本量均较少。此外，我们也发现即使是二级预防也未减少腕部骨折的发生，可能也与纳入的相关研究及样本量较少有关。故尽管既往有大量研究认为利塞膦酸钠能改善绝经后妇女的骨密度、减少骨折的发生〔3～7，16，17〕，但如将 OP 性骨折作为 OP 的终点指标来评判，今后仍需就利塞膦酸钠对绝经后妇女OP性骨折的一级预防及WFS的二级预防开展设计严谨、长期随访的大样本随机对照试验。

我们还简要探讨了利塞膦酸钠的时间-效应(time-efficacy)关系，根据有限的数据我们初步认为，至少服用利塞膦酸钠5 mg/d持续1年，最好能连续服用3年才能有效降低OP性骨折的发生。但仍需进一步研究以提高证据的强度。

此外，我们还简要探讨了利塞膦酸钠的药物不良反应。我们的研究显示治疗组因副作用而中断治疗的比例或其他原因的退出率与对照组相比没有统计学差异。因此，可以得出结论各研究的参与者能耐受利塞膦酸钠的治疗，即利塞膦酸钠的副作用没有明显增加。

本系统评价的结果令人信服、可靠，原因是我们做了全面的文献检索、确定了严格的纳入和排除标准，及进行了严密的数据分析。本文的一个可能缺陷是所纳入的文献相对较久远，与Wells等〔16〕的研究一致，而没有近期的文献。不过最近的三个研究也没有发现满足本文纳入标准的额外文献〔5～7〕。

我们采用了Cochrane协作网推荐的方法学开展了本研究，结论相对可靠。然而，我们结论还是会受到所纳入的研究本身存在缺陷的影响。如一些研究缺乏对隐蔽分组的阐述〔9，10，13～15〕，且所有研究均有大量的失访，可能会对结果产生影响。

还有一个缺陷是随访的期限(1～3年)。而其中第2年数据很少，故我们未作统计分析。而根据现有数据也无法推测随访期限以外药物对骨折的长期影响。但有临床研究证实用药七年后利塞膦酸钠仍维持良好的疗效〔17〕。

尽管本研究显示利塞膦酸钠的药物不良反应与对照组无差异，但纳入的RCT中的参与者是相对更健康的人，有着更少的并存疾病，因此相关结论或许并不能完全适用于用于普通人群。此外，纳入研究的随访为1～3年，这无法评估利塞膦酸钠相关的长期毒性。而最近，有报道认为利塞膦酸钠过度抑制骨转化可能导致股骨及其转子下骨折〔18，19〕，及较少见的颌骨坏死〔20～24〕等。在本系统评价中，没有任何的研究报道有这些病例，但仍需小心这些不良反应，有必要进一步长期观察、研究。

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R683

A

1005-9202(2012)17-3644-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.013

孙国良(1963-)，男，主任医师，主要从事循证医学研究。

王新玲(1971-)，女，副主任医师，主要从事骨关节系统CT、MRI诊断研究。

〔2011-08-22收稿 2011-12-12修回〕

(编辑 曹梦园)