舍曲林抗抑郁治疗对冠脉支架植入术后抑郁患者短期预后的影响

刘德彬 孙晓宁 赵 培 李爱华 骆秋平 严俊峰 袁晓晨 焦云根 张振刚

(扬州大学第二临床医学院心血管内科，江苏 扬州 225001)

舍曲林抗抑郁治疗对冠脉支架植入术后抑郁患者短期预后的影响

刘德彬1孙晓宁 赵 培 李爱华 骆秋平 严俊峰 袁晓晨 焦云根 张振刚

(扬州大学第二临床医学院心血管内科，江苏 扬州 225001)

目的 观察舍曲林治疗对冠状动脉支架植入术后合并抑郁患者短期预后的影响以及可能的作用机制。方法 76例冠脉支架植入术后合并抑郁的患者在冠心病二级预防基础上被分为舍曲林组和对照组，疗程12 w。观察舍曲林治疗对患者抑郁状态和心血管事件发生情况的影响，以及治疗前后患者血小板活性、炎性细胞因子水平、内皮功能和自主神经功能的变化。结果 67例患者完成随访。舍曲林组抑郁治疗有效率较对照组高(81.3%vs 45.7%，P＜0.01)，心血管不良事件较对照组少(3.1%vs 20.0%，P＜0.05)。舍曲林可降低血小板活性，改善自主神经功能。结论 舍曲林在抗抑郁同时，可减少心血管不良事件发生，改善短期预后，这可能与舍曲林降低血小板活性、改善自主神经功能有关。

冠心病;冠脉内支架;抑郁状态;舍曲林;心血管不良事件

冠心病合并抑郁的发生率约为15% ～30%〔1〕。抑郁增加了冠心病的发病率和死亡率，且抑郁的严重程度与冠心病的危险度呈正相关〔1，2〕。抑郁和冠心病之间的密切联系已被流行病学和临床观察所证实，但这种联系的机制尚不明确，推测可能与自主神经功能失调、血小板功能失常、非特异性炎症反应以及不健康的行为方式有关。舍曲林属第3代选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药，广泛用于治疗抑郁症、强迫症和厌食症等。此外，舍曲林无心脏毒性，可安全用于近期发生过心肌梗死或不稳定型心绞痛的人群〔3〕。本课题观察舍曲林治疗对冠心病患者抑郁状态和短期内心血管不良事件的影响，以及治疗前后患者血小板活性、炎性细胞因子水平、内皮功能和自主神经功能的变化。

1 对象与方法

1.1 对象 病例选自2006年1月至2008年5月在扬州大学第二附属医院心内科住院并接受支架植入术治疗的冠心病患者。入选标准：(1)综合医院焦虑抑郁量表(HAD-d)得分≥9分，且汉密顿抑郁量表(HAMD)(17项版本)得分≥17分;(2)愿意接受12 w的综合治疗和随访。排除标准：(1)严重心、脑、肾并发症导致生命体征不稳定者，或智障不能完成调查者;(2)全身免疫系统疾病，或近期(6个月内)使用类固醇类或其他免疫抑制剂;(3)恶性肿瘤患者;(4)酗酒、药物或毒品依赖者;(5)妊娠;(6)正在服用抗抑郁药物或其他抗精神病药物，或既往有精神病阳性家族史或个人史者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 向所有入选患者建议抗抑郁治疗，同意接受治疗的进入舍曲林组，不同意的进入对照组。两组均给予冠心病二级预防(抗血小板聚集、抗凝、扩张血管、调节血脂等)。舍曲林组在上述治疗基础上加服舍曲林 (商品名：左洛复，辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字75872006)，25 mg起服，1次/d，早餐后服药，第3天加量至50 mg，疗程为12 w。

1.2.2 患者随访 出院后由随访医师负责指导治疗，每2 w复诊一次，病情变化随时复诊。观察并记录12 w内心血管不良事件(心源性猝死、急性心肌梗死、再发心绞痛)发生情况。同时观察药物不良反应，监测血、尿常规和肝、肾功能。

1.2.3 抑郁状态评分 治疗后再次采用HAMD进行评分，采用减分率、有效率和缓解率反应抑郁的改善情况。减分率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%;有效率=减分率≥50%的人数/每组总人数×100%;缓解率=HAMD总分≤7分的人数/每组总人数×100%。

1.2.4 血液指标检测 分别在治疗前后采肘静脉血6 ml。其中4 ml注入无抗凝剂的试管;2 ml迅速注入含7.5% 乙二胺四乙酸二钠(EDTANa2)30 μl和抑肽酶40 μl的试管，混匀。均离心10 min(4℃，3 000 r/min)，分装血清或血浆，-80℃保存。ELISA法检测血清可溶性P-选择素(SP-selectin)、白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α);用免疫比浊法检测血清超敏C反应蛋白(hs-CRP);硝酸还原酶法检测血清一氧化氮(NO);放射免疫法测定血浆内皮素-1(ET-1)。均按照各自试剂盒说明书操作，其中 SP-selectin、IL-6和 TNF-α试剂盒购自 MARKET INC，NO试剂盒购自南京建成生物工程研究所，ET-1试剂盒购自北京科美东雅生物技术有限公司。

1.2.5 心率变异性检测 分别在治疗前后进行24 h动态心电图监测。用ECG LAB Hotel system Ver12.0分析系统进行分析，获得时域分析指标：正常窦性RR间期标准差(SDNN);频域分析指标：低频功率(LF)频段0.04～0.15 Hz，高频功率(HF)频段0.15～0.4 Hz。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料用±s表示，两组间均数比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验;计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 研究期间接受冠脉支架植入术的冠心病患者共330例，其中76例符合抑郁状态诊断舍曲林组35例，对照组41例。随访期间自行退出试验9例，包括舍曲林组3例(腹泻1例，再发心绞痛1例，无故退出1例)，对照组6例(再发心绞痛1例，无故退出3例，失访2例)，67例完成随访。两组患者的一般情况比较无统计学意义。见表1。

2.2 两组患者急性心血管不良事件发生率比较 两组均无心源性猝死发生。对照组急性心血管不良事件发生率为20.0%(急性心肌梗死1例，再发心绞痛6例)，舍曲林治疗后不良事件发生率明显下降，为3.1%(再发心绞痛1例)(χ2=4.527，P=0.033)。

2.3 两组患者抑郁改善情况比较 舍曲林组HAMD减分率为(57.1±21.0)%，有效率81.3%，与对照组〔HAMD减分率(44.6±21.6)%，有效率45.7%〕比较差异有统计学意义(分别为 t=2.396，P=0.019;χ2=9.025，P=0.003)。舍曲林组缓解率(37.5%)较对照组(22.9%)稍增高，差异无统计学意义(χ2=1.712，P=0.191)。

2.4 舍曲林对血液 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α、NO 和ET-1水平的影响 两组治疗前各指标比较无显著差异。与治疗前比较，对照组 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α 和 ET-1 降低，NO升高，但仅hs-CRP的变化有显著差异;舍曲林治疗后同样显示 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α 和 ET-1降低，NO 升高，除IL-6和TNF-α降低不显著，余指标变化均有统计学意义。舍曲林治疗后SP-selectin、IL-6和ET-1较对照组降低更明显，NO明显升高，但仅 SP-selectin的变化有统计学意义。见表2。

2.5 舍曲林对心率变异性的影响 两组治疗前心率变异性的各指标比较差异无统计学意义。与治疗前比较，舍曲林治疗后SDNN、HF明显升高，但HF变化不显著;对照组SDNN、HF也升高，但差异均不显著;两组患者LF均下降。与治疗后对照组相比，舍曲林治疗后SDNN、HF升高，LF下降，仅SDNN变化达统计学意义。见表3。与本组治疗前比较：1)P＜0.05，2)P＜0.01;与同期对照组比较：3)P＜0.05

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组患者治疗前后血液检测指标的比较(±s)

表2 两组患者治疗前后血液检测指标的比较(±s)

组别 n SP-selectin(ng/ml) hs-CRP(mg/L) IL-6(pg/ml) TNF-α(pg/ml) NO(μmol/L) ET-1(μg/L)舍曲林组治疗前 32 329.9±205.6 13.0±13.6 128.0±79.6 7.7±4.583.6±44.8 63.1±11.1治疗后 217.4±189.61)3) 8.4±6.32) 119.2±69.9 7.4±4.4 111.2±63.61) 56.6±11.12)对照组 治疗前 35 338.3±169.2 12.6±10.7 128.7±66.2 7.6±4.7 84.1±54.5 61.6±12.0治疗后 311.2±188.2 10.4±8.12)121.6±82.6 7.5±4.8 107.7±72.3 58.3±11.0

表3 两组患者治疗前后血液检测指标的比较±s)

表3 两组患者治疗前后血液检测指标的比较±s)

与本组治疗前比较：1)P＜0.01;与同期对照组比较：2)P＜0.05

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2.6 药物不良反应 舍曲林治疗过程中无严重不良反应，但出现恶心、食欲减退5例，腹泻2例(其中1例退出试验)，头晕、口干、性高潮延迟各1例。不良反应在服药后1～2 w发生，均自行好转。血、尿常规和肝、肾功能均未见特殊改变。

3 讨论

冠心病是目前公认的心身疾病之一，其发病既有生物学因素，又有心理、社会因素。焦虑、抑郁等心理障碍在冠心病患者中发生率极高。本研究抑郁发生率与文献报道基本一致〔2〕。Rumsfeld等〔2〕报道约30%的急性冠脉综合征患者伴有抑郁障碍，而伴有重度抑郁者在随后6个月的死亡率达16.5%，显著高于不伴抑郁患者。可见，对冠心病伴抑郁患者进行积极的抗抑郁治疗尤为重要，不仅可改善抑郁状态，还可降低死亡率，改善预后。本研究发现舍曲林治疗后无论是HAMD减分率，还是有效率均明显优于对照组，且安全性好。提示舍曲林抗抑郁治疗安全、有效，与文献报道一致〔3〕。与此同时，舍曲林组急性心血管不良事件的发生率也明显降低。

合并抑郁的缺血性心脏病患者血小板黏附性和功能性膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受体数量明显高于不合并抑郁者〔4〕。当血小板激活及内皮细胞损伤时，P-选择素和SP-selectin的表达均增加〔5〕。由于P-选择素表达时间仅数分钟甚至数秒，因而临床上通过测定SP-selectin浓度来反应血小板的活化程度。P-选择素在血栓形成中起着重要作用〔6〕，而冠脉内血栓形成是急性冠脉综合征的主要机制，因此认为血小板活性增高可能是关联抑郁与心脏事件的内在机制之一。在本研究中，舍曲林显著降低了冠心病合并抑郁患者血清SP-selectin的浓度，而对照组SP-selectin降低不明显，提示，舍曲林可降低血小板活性，与文献报导一致〔7〕。而舍曲林治疗导致的心血管不良事件下降可能与其降低血小板活性作用有关。

心率变异性反映了窦房结水平交感和副交感神经系统的活动性，可用来判断自主神经功能。心率变异性参数中，SDNN和HF主要反映迷走神经张力，LF反映交感神经张力。由急性冠状动脉阻塞引起的致命性心律失常是心源性猝死的主要原因，在此过程中交感神经张力的增高起重要作用〔8〕。而抑郁等负性情绪可引起体内交感神经活动增强，继而引发一系列的病理生理改变，如儿茶酚胺过量分泌、血栓烷A2(TXA2)释放、粥样斑块破裂、心肌缺血缺氧等，从而引发心血管不良事件〔9〕，本研究提示，舍曲林减少心血管不良事件发生可能与其改善心脏自主神经功能有关。炎症在动脉粥样硬化的形成、演变及破裂过程中发挥至关重要的作用〔10〕，而本研究并未观察到舍曲林的抗炎作用。NO和ET-1分别是血管内皮细胞释放的重要的舒血管和缩血管物质，在调节和维持内皮功能方面有重要作用。本研究发现舍曲林治疗后NO升高，ET-1降低，但与对照组相比，差异不显著，即舍曲林治疗未显示出额外的内皮保护作用。

总之，舍曲林不仅可改善冠状动脉支架植入术后合并抑郁患者的抑郁状态，还可减少心血管不良事件，改善短期预后。舍曲林减少心血管不良事件的益处可能与其降低血小板活性、改善心脏自主神经功能有关。

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R541.4

A

1005-9202(2012)17-3665-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.021

1 临沂市人民医院北医疗区急诊科

张振刚(1960-)，男，教授，主任医师，博士，主要从事心血管疾病的基础和临床研究。

刘德彬(1973-)，男，主治医师，硕士，主要从事心血管疾病的临床研究。

〔2012-01-14收稿 2012-03-24修回〕

(编辑 袁左鸣)