选择性环氧合酶抑制剂联合用药控制老年前列腺增生下尿路症状的疗效

王 翼 徐 婷 张 勤 牛海涛 (解放军第40医院干部病房，山东 青岛 26607)

选择性环氧合酶抑制剂联合用药控制老年前列腺增生下尿路症状的疗效

王 翼 徐 婷 张 勤 牛海涛1(解放军第401医院干部病房，山东 青岛 266071)

目的 比较环氧合酶抑制剂联合α受体阻滞剂以及单独应用α受体阻滞剂治疗前列腺增生症(BPH)下尿路症状的疗效及安全性。方法 共计69例患者入选。试验组治疗方式为多沙唑嗪4 mg/d+塞来昔布200 mg/d，对照组为单独服用多沙唑嗪4 mg/d，治疗周期6 w。评价指标包括尿流率，残余尿，国际前列腺症状评分(IPSS)，国际勃起功能评分(IIEF)。膀胱过度活动症状评分(OABSS)等。结果 与基线水平相比，两组IPSS、OABSS均显著降低，最大尿流率、平均尿流率均显著改善，但联合治疗组改善的程度明显好于单药治疗组(P＜0.01)。结论 环氧合酶抑制剂与α受体阻滞剂联合用药在老年患者中安全性高，可以更好地改善BPH下尿路症状。

前列腺增生;下尿路症状;多沙唑嗪;塞来昔布

目前，环氧合酶(COX)抑制剂联合用药控制下尿路症状倍受关注。本文对比塞来昔布联合多沙唑嗪以及单独应用多沙唑嗪治疗前列腺增生症(BPH)下尿路症状的疗效，观察其在中国老年人群中的安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选69例患者的年龄范围50～80岁，国际前列腺症状评分(IPSS)≥12，最大尿流率范围5～15 ml/s，膀胱过度活动症状评分(OABSS)＞8。排除标准：既往接受前列腺手术;前列腺特异性抗原(PSA)＞10 ng/ml。指肠指诊(DRE)可疑或者PSA 4～10 ng/ml的患者接受经直肠超声引导下的前列腺穿刺活检(6～12针)以排除恶性疾病，仅活检阴性的患者入选。其他的排除标准为并发其他可以导致下泌尿道症候群(LUTS)的疾病，如巨大膀胱憩室、尿道狭窄、膀胱结石、反复泌尿系感染、反复插管以及残余尿＞200 ml。既往或者持续应用5-α还原酶抑制剂、抗雄激素药物、植物制剂、抗胆碱能药及胆碱能药物治疗LUTS及BPH的患者也被排除。

1.2 治疗方法 69例具有LUTS的BPH患者随机分为试验组35例和对照组34例，试验组患者给予多沙唑嗪4 mg/d+塞来昔布200 mg/d，对照组单独服用多沙唑嗪4 mg/d。

1.3 疗效评价标准 初始评价包括完整的医疗病史，体格检查，直肠指诊，实验室检查，总 PSA及游离 PSA，最大尿流(Qmax)率，残余尿。LUTS的评价参照欧洲泌尿外科学会及美国泌尿外科学会BPH指南。国际勃起功能评分(IIEF)、IPSS、OABSS分别评价患者的勃起功能。观察前列腺症状，膀胱过度活动症状。治疗6 w后，重新评价患者的症状评分，记录药物的副作用。

1.4 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行分析，数据资料以±s表示，描述性统计归纳总体变量及分组变量的特征，秩和检验统计基线调整平均变化。

2 结果

2.1 两组基线特点 所有入选的患者均完成了6 w的治疗。两组的平均年龄、基线PSA水平、肌酐水平、前列腺体积、症状持续时间等比较无显著差异。见表1。

2.2 临床疗效 治疗结束时对照组、试验组IPSS的改善率分别为35.3%、54.3%;两组内IPSS评分降低＞30%的比率分别为61.8%、83.9%;Qmax增加 ＞3 ml/s的比率为 29.4%、45.7%;两组的Qmax在治疗后均有改善，但组间差异没有统计学意义(P=0.235)。组间的IIEF评分没有显著差异(P＞0.05)。见表2。

2.3 不良反应 治疗的耐受性好，治疗期间两组均无严重的并发症发生。最常见的副作用为体位性低血压，共有5例患者发生，其他副作用包括胃肠道反应、鼻充血等。

表1 两组患者的基线特点(±s)

表1 两组患者的基线特点(±s)

临床资料 试验组(n=35) 对照组(n=34) P值年龄(岁)51.3±8.7 59.5±8.5 0.234 BPH病史(个月) 22.0±19.6 24.8±13.9 0.325尿素氮(mg/dl) 16.4±3.0 14.2±3.7 0.222肌酐(mg/dl) 1.1±0.2 1.1±0.2 0.450 PSA(ng/ml) 2.1±2.5 2.4±2.6 0.461 fPSA(ng/ml) 0.5±0.4 0.5±0.4 0.286前列腺体积(ml) 35.3±15.8 37.4±13.9 0.471 Qmax(ml/s) 11.2±2.1 11.8±3.5 0.578平均尿流率(ml/s) 5.3±2.6 5.8±2.7 0.470排尿量(ml) 290.9±117.5 305.6±168.5 0.544残余尿(ml) 54.3±52.9 54.9±52.7 0.765 OABSS 17.5±5.5 17.3±5.3 0.534总IPSS 16.2±4.6 16.4±5.5 0.421潴尿期IPSS 7.3±2.6 6.7±2.4 0.400排尿期IPSS 10.1±3.2 10.2±4.2 0.981 IIEF-EF 15.8±6.3 18.8±5.8 0.112

表2 治疗后两组各观察指标的改变(±s)

表2 治疗后两组各观察指标的改变(±s)

观察指标 平均值对照组(n=35) 试验组(n=34) P值相对于基线水平改变对照组(n=35) 试验组(n=34) P值Qmax(ml/s)13.2±3.4 15.2±3.9 0.18 2.6±3.5 3.1±3.1 0.135 AFR(ml/s) 6.2±1.7 6.9±1.9 0.268 1.5±2.1 1.1±1.9 0.421排尿量(ml) 327.1±138.8 325.3±159.3 0.373 22.2±110.1 29.8±170.2 0.312残余尿(ml) 60.0±91.1 22.0±27.2 0.109 17.8±45.8 32.8±38.2 0.028 OABSS 14.7±6.8 7.6±3.3 0.001 4.9±6.1 8.7±7.3 0.009总IPSS 10.4±3.9 6.9±2.5 0.002 5.3±6.8 9.2±5.4 0.024潴尿期IPSS 5.0±2.1 3.0±2.0 0.001 2.0±2.4 3.5±2.0 0.040排尿期IPSS 6.4±4.0 3.5±2.1 0.012 3.3±4.1 6.1±4.1 0.060 IIEF-EF 15.7±8.8 18.5±9.1 0.212 0.2±6.0 0.3±5.8 0.760

3 讨论

COX是炎症反应中花生四烯酸转化为前列腺素及其他类花生酸物质的关键酶，存在两个亚型，即COX-1及COX-2。前列腺的平滑肌细胞中COX-2的表达水平为体内最高，而且BPH主要是前列腺平滑肌细胞性疾病，前列腺素是维持平滑肌细胞生理功能的重要因子。BPH中前列腺平滑肌细胞中COX-2的高表达构成了应用选择性COX-2抑制剂治疗BPH的理论基础之一〔1〕。而且前列腺切除的标本中，也证实了炎症与增生共存。炎症组织中COX的两个亚型均为关键酶，尤其是COX-2在膀胱炎症反应中的作用尤其重要。

不完全膀胱流出道梗阻动物模型中也证实COX-2 mRNA以及蛋白质表达水平在逼尿肌细胞中也是升高的，COX-2抑制剂可以通过增加膀胱的容量减低等容逼尿肌收缩压，膀胱流出道梗阻后COX-2通过调节前列腺素的合成导致显著的排尿反射的改变〔2〕。尽管炎症、COX-2、BPH之间存在直接的关系，但很少有临床试验评价COX-2在LUTS中的作用。

多药联合治疗BPH效果优于单独用药，而且显著降低了疾病的进展风险以及远期需要手术治疗的比例。例如有学者联合抗胆碱能药以及α受体阻滞剂治疗BPH以及膀胱过度活动症，并取得了较好的效果〔3〕。但这些多药联合研究中均缺乏对潴尿期症状的评价，而潴尿期症状在BPH中普遍存在。

在本研究中，联合应用选择性COX-2抑制剂以及多沙唑嗪在排尿以及改善潴尿期症状方面均取得了显著的成效。尤其是联合治疗组OABSS的降低单药治疗组的2倍。研究者认为IPSS比基线水平降低30%以上，Qmax改善3 ml/s为治疗有效〔4〕。Kirby等〔5〕报道，甲磺酸多沙唑嗪组 IPSS比基线水平降低30%以上的比率为71.2%，多沙唑嗪组为71.1%，安慰剂组为53.3%。相比之下，本文的结果提示了联合COX-2抑制剂与多沙唑嗪更加有效。而且两组的耐受性均良好，没有患者终止治疗，没有严重的副作用。多沙唑嗪单药治疗组心血管事件的发生率较高，但不良反应的程度均较低，能够耐受。

总之，联合α受体阻滞剂及COX-2抑制剂治疗可同时改善尿流率并降低残余尿量;尤其是对于α受体阻滞剂反应不良的潴尿期症状重的患者。

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R69

A

1005-9202(2012)17-3669-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.023

1 青岛大学医学院附属医院泌尿外科

牛海涛(1976-)，男，副主任医师，主要从事泌尿外科疾病研究。

王 翼(1972-)，女，主治医师，主要从事老年病研究。

〔2011-11-07收稿 2012-01-10修回〕

(编辑 袁左鸣)