糖尿病肾病“肾络瘀阻”理论及其应用*

许成群，王 元，孙永亮

(淮北市中医医院，安徽淮北235000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)又称糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病常见的慢性微血管并发症;其主要病理特点是肾小球血管受损、硬化，形成结节性病变。随着糖尿病发病率的提高，DN的患病率呈上升趋势。临床上糖尿病患者一旦发生肾脏损害，则肾功能将进行性减退，直至终末期肾功能衰竭，因此，探讨DN的治疗思路就显得尤为重要。近年来，临床和实验研究［1－3］显示:从“肾络瘀阻”论治DN取得了较好疗效，形成了独特的理论体系。现就DN“肾络瘀阻”的形成，以及通络法治疗DN的临床和实验研究作一论述，以飨同道。

1 糖尿病肾病“肾络瘀阻”的理论内涵

中医络病学说起源于《黄帝内经》，如《灵枢·经脉》曰:“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙。”又曰:“经脉十二者，伏行分肉之间……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”对于络脉的病理变化，《素问·痹论》曰:“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。”关于络病的症状，《素问·举痛论》曰:“脉寒则缩踡，缩踡则脉绌急，绌急则外引小络，故卒然而痛。”在治疗上，《素问·调经论》指出:“病在脉，调之血;病在血，调之络。”至此，为瘀血从络论治奠定了理论基础。《伤寒杂病论》记载了根据不同疾病创制的以虫类通络药组方(大黄虫丸、鳖甲煎丸、抵当汤、下瘀血汤等)治疗络病的方法。至清代叶天士提出“初病在经，久病入络”，以及“久痛入络”之名论，标志着络病学说已成为中医学中重要的病机学说，叶氏所创的辛味通络、虫类通络、络虚通补等治法，广泛运用于内伤杂病中。络脉是从经脉支横别出，逐级细分，遍布机体上下内外，沟通联络脏腑百骸的网络结构，形成体表阳络和脏腑阴络，具有支横别出，逐级细分，网络分布的空间结构特点，具有运行气血、流通津液、面性弥散、调节气血运行的功能特点，形成其发病及病机演变的特异性。吴以岭等［4］认为:肾之络脉从结构上相当于由肾动脉依次分出的肾小球微血管，符合络病学说中的脉络的概念。肾中脉络，在输布血液功能共性的同时，因其与其他脏腑生理功能不同，而突出表现在津血互换、营养代谢两个方面。津血同源而互流，二者通过孙络互渗互化，在津血互换的同时，血液中的营养通过孙络弥散渗灌到脏腑组织，发挥濡养的作用，脉外的津液回到脉中的同时带走组织代谢的废物，从而完成营养代谢的功能。肾络气血运行特点为血流缓慢、血流量大、面性弥散、末端连通、双向对流、功能调节等。由于肾络的结构及功能特点，DN日久不愈，病邪伤及络脉则更易形成络气郁滞、络脉绌急、络脉瘀阻、络脉不荣、络瘀成积等DN的基本病理变化。

2 糖尿病肾病“肾络瘀阻”的临床特征

古籍中无DN之病名，多在消渴中依据其临床症状和病机特点有“肾消”“水肿”“尿浊”“关格”等论述。如《金匮要略·消渴小便淋病脉证并治》曰:“小便不利者，有水气，其人若渴，栝蒌瞿麦丸主之。”即消渴病继发水肿。《圣济总录》进一步阐发病机:“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚寒，气化失常，开阖不利，水液聚于体内，而出现水肿。”《证治要诀》又指出:“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，更有浮溺，面如猪脂，此精不禁，真元竭也。”指出了消渴病患者小便的变化是DN的早期症状之一。DN早期“肾络瘀阻”的症候表现并不明显，随着病程的延长，肾脏的损伤越发显现，有诸内才形于诸外。徐庆友等［5］总结赵玉庸“肾络瘀阻”的临床特点:①肾病病程长，迁延不愈，反复发作;②肌肤甲错、瘙痒;③面色黧黑或面色无华;④舌暗或有瘀点、瘀斑;⑤脉细涩或弦细;⑥骨痛;⑦B超或CT检查显示肾脏缩小、结构紊乱等。为“肾络瘀阻”的辨证治疗提供了依据。

3 糖尿病肾病“肾络瘀阻”的病理变化

DN与糖尿病视网膜病变具有相似的病理改变。周水平等［6］通过对糖尿病大鼠视网膜微血管病变这一典型络病的观察，初步揭示了络病的现代生物学基础:早期血行不畅主要表现为局部微循环血流动力学和全身血液流变学的异常，呈现瘀滞样病理现象;中期气滞血瘀阶段以血液细胞成分及血管壁周细胞、内皮细胞的功能损害为主，而微循环并无明显病变;后期痰瘀凝结阶段主要表现为细胞外基质的增多，多种血管生长因子的高表达，新生血管的形成，发生纤维化或硬化改变。络脉与微循环具有一致性，是功能和结构的有机统一，络病的本质是微循环障碍基础上的纤维化病变。DN“肾络瘀阻”的诊断除了临床表现与生化检查外，肾脏病理有着重要的参考意义，最特征性的组织病理损害是结节性毛细血管间的肾小球硬化。其来自于系膜区扩张，形成大而圆的原纤维组成的系膜区结节，系膜细胞核包围在结节的周围，肾小球毛细血管被向外推移和压迫，有时可使毛细血管扩张或形成微血管瘤。此外，肾小管和肾间质病变亦比较常见。肾小管的病变主要可见肾小管上皮细胞萎缩、空泡变性及糖原、脂质和蛋白质在上皮细胞内沉积，并损害其功能;肾间质病变为肾间质纤维化、间质内炎症细胞浸润、间质扩张和肾小管基底膜增厚等［7］。

4 糖尿病肾病“肾络瘀阻”病机阐释

4.1 DN“微型癥瘕”说

丁英钧等［8］总结吕仁和根据叶天士“久病入络”之理论，结合临床实际，认为DN是因糖尿病治不得法，久病不愈，伤阴耗气，痰热郁瘀互结，阻于肾络，形成“微型癥瘕”，由瘕聚渐成癥积的过程;同时指出:正气亏虚是肾生癥瘕之因，痰热郁瘀互结为肾生癥瘕之关键。DN的肾脏病理改变主要呈弥漫性或结节性肾小球硬化，可见肾小球肥大、系膜基质增多、肾小球基底膜(GBM)和肾小管基底膜(TBM)增厚、Kimmelstiel－Wilson结节、肾小囊玻璃滴状改变、肾小球毛细血管微血管瘤形成、肾小球出入球小动脉玻璃样变、小动脉硬化病理改变符合中医聚而成形、久而成积的病理变化。

4.2 DN“络息成积”说

吴以岭等［9］指出:肾之脉络从结构上相当于肾动脉依次分出的肾小球微血管，与肾络的结构特点相似，符合“络病”学说中“脉络”的概念，认为气阴两虚是DN的病理基础;络脉瘀阻、津凝痰聚是DN的病理环节;络息成积是DN的病理改变。现代医学［10］认为:DN的主要病理改变既包括正常细胞外基质(ECM)成分增加，也包括其调控机制失常。随着病变加重，系膜区明显扩大，大量增生的ECM和增厚的GBM压迫毛细血管腔，最终导致结节性增生与弥漫性肾小球硬化。

4.3 DN“毒损肾络”说

有研究［11－12］认为:消渴病早期，阴虚为本，燥热为标，日久不愈则耗气伤阴。随着病情的进展，肾之气阴两虚，致使肾元亏、肾络伤，内生之痰、瘀、郁、热等胶结化毒，郁滞肾络，诸症丛生。痰、瘀、湿、热胶阻肾络是毒邪产生的病理基础。毒既是病理产物，又是新的致病因素。因此，提出气阴两虚、肾失封藏、毒损肾络是DN的基本病机。并认为DN糖基化终末产物(AGEs)、肾组织细胞因子、细胞外基质之间的关系，与痰、瘀、毒之间相互化生、相互胶结有相似之处。

5 通络法治疗糖尿病肾病的临床实践

5.1 辛味通络法

因络病深伏于内，非急攻可效，且峻药易伤正气，故络病之治，意在“缓通”，又“络以辛为泄”，因此，通络法以辛味药为主。DN为糖尿病日久不愈，肾络受损而致;经年宿疾，病久入络。盖辛能宣散开达腠理，行气血，畅津液;辛走气，气为血之帅，故辛味药通过行气血而能化瘀血，使肾络瘀滞得以通散，从而改善肾络瘀滞之证。柯凌等［13］采用川芎嗪治疗DN 15例，有效率占93.33%，与对照组对比，差别有统计学意义(P＜0.01)。川芎嗪通过拮抗血浆内皮素、肿瘤坏死因子水平，降低细胞黏附因子－1的表达，抑制肾小球系膜细胞的增殖，阻止增殖细胞生长，同时能扩张肾血管，提高肾血流量，改善肾脏微循环，减少血小板聚集，降低血黏度，减轻肾小球基底膜的损伤，从而减少蛋白尿，改善肾功能［14］。

5.2 虫类通络法

肾络久积之病，乃痰瘀稽留而成，非虫类通络搜剔难以取效。当DN患者出现面色黧黑晦暗、肌肤甲错、舌质紫暗、舌下脉络瘀紫等症状时，可在辨证的基础上选加地龙、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、水蛭等以搜剔浊邪、破瘀散结。正如叶天士在《临证指南医案》中所言:“藉虫蚁血中搜逐，以攻通邪结。”并“每取虫蚁迅速，飞走诸灵。俾飞者升，走者降，血无凝著，气可宣通”。大黄虫丸能显著降低Ⅳ期DN患者Ⅷ因子抗原、纤维蛋白原含量，具有很好的抗凝及抗血栓作用［15］。通肾络胶囊可显著降低 DN大鼠FBG、HblAc、24 h尿微量白蛋白水平，延缓内生肌酐清除率的下降，减轻GBM增厚，降低转化生长因子－β1(TGF－β1)、转化生长因子 βⅡ型受体(βRⅡd)的表达，延缓DN大鼠肾脏病理改变的进程［16］，从而为虫类药治疗DN提供了重要的实验依据。

5.3 解毒通络法

DN中后期每致脾肾亏虚，升降失调，水津输布受阻，三焦气化不利，痰浊、湿热、瘀滞互结成毒，伤及肾元，损及肾络;肾体受伤，肾络阻滞，痰瘀化毒，变由毒生。解毒通络法旨在导邪外出、通络保肾，此“驱邪扶正”之意。南红梅等［17］采用解毒通络益肾导邪汤(榛花、大黄、土茯苓、黄芪、金荞麦、紫荆皮、穿山甲、血竭等)治疗DN水湿浊毒内阻、损及肾络者疗效满意，诸药合用，共奏益气养阴、活血化瘀、解毒通络保肾之效。其研制的解毒保肾胶囊可显著减少ECM积聚，延缓肾小球硬化的发展进程，减少肾组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，下调糖尿病大鼠TGF－β1表达，减少细胞外基质的积聚，表明解毒保肾胶囊具有良好的防治 DN作用［18－19］。

5.4 化瘀通络法

吕仁和提出“微型癥瘕”病机假说，研制的“止消”系列方药对DN肾小球、肾小管及间质均有显著的修复和保护作用，对糖、脂代谢具有调节作用，且能减少蛋白尿、保护肾功能［20］。郭登洲等［21］对活血化瘀消癥通络中药(黄芪、地龙、丹参、乌梢蛇等)治疗DN患者的临床研究证实，该方能有效降低血流阻力，改善高凝状态、微循环及肾功能。另有研究［22］显示:活血化瘀消癥通络中药可通过降低AngⅡ含量，维持血管紧张素转换酶、血管紧张素转换酶相关羧肽酶的平衡作用，从而调节微循环和局部血管舒缩功能的平衡，维持肾血流量和水盐代谢稳定，最终起到延缓DN进展的作用。

6 小结

DN是糖尿病常见的微血管并发症之一，目前已成为糖尿病患者死亡的重要原因。DN“肾络瘀阻”病机学说具有一定的理论依据和病理基础，临床和实验研究也验证了不同的通络方法均能改善DN患者的血液流变学异常和肾脏微循环，减轻肾小球硬化，具有减少蛋白尿、保护肾功能的作用。“微型癥瘕”“络息成积”“毒损肾络”病机假说的提出，反映了笔者从不同侧面对DN不同阶段病理变化的概括论述，对全面分析DN的病机变化非常重要。在DN由浅入深、由轻转重的演变过程中，脾肾亏虚是本，“肾络瘀阻”为标;水湿潴留、浊毒内停是病情加重的显性标志。因此，临床上应用通络法治疗DN时，应时刻兼顾脾肾之本，勿伐正气;辨证通络，保护肾元，防其传变是DN治疗的根本之法。

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