芳香开窍药对血脑屏障通透性影响的研究进展

曾绘域,指导:沈 强

(1.广州中医药大学第一临床医学院,广州510405;2.广州中医药大学,广州510405)

芳香开窍药的药代动力学特点是:在脑内有较高浓度的分布且停留时间长;其有效成分主要为脂溶性强、分子量极小的挥发性成分,易透过血脑屏障;其药理作用表现为镇静安神与醒脑护脑的双向调节作用;引药上行作用表现为除了本身能进入脑组织发挥作用之外,还可促进其他药物透过血脑屏障。[1-2]许多研究表明,芳香开窍药具有增加血脑屏障通透性的作用,促进药物透过血脑屏障,增加其在脑脊液的浓度。近年来,随着研究的深入,亦有研究表明,芳香开窍药能有效降低血脑屏障的通透性,起到保护脑缺血再灌注后血脑屏障结构的作用。

1 芳香开窍药对血脑屏障通透性的影响

血脑屏障是由脑微血管内皮细胞及其紧密连接的基膜和星形胶质细胞足突组成的重要结构,其主要作用是维持中枢神经系统内环境的稳定和神经元的正常功能。[3]血脑屏障是阻碍药物进入大脑的主要因素,血脑屏障上皮细胞间的紧密连接使药物很难渗透入脑,从而显著增加了药物治疗颅内疾病的难度。[4]

1.1 芳香开窍药增加血脑屏障的通透性

1.1.1 冰片增加血脑屏障的通透性 张青等[5]发现,冰片可与黄芪联用促进黄芪透过血脑屏障,消除氧自由基、促进脑血管再生、减少脑细胞程序性死亡。张星虎等[6]将白兔给予冰片后脑脊液中丙戊酸钠浓度升高。陈瑞玲等[7]将家兔予冰片灌胃给药,发现冰片可增加血脑屏障对丙戊酸钠的通透性。史卫忠等[8]给白兔灌服冰片后脑脊液中尼莫司汀的血脑屏障通透率提高18.66%。表明冰片可增加其在脑脊液的分布,有效促进尼莫司汀通过血脑屏障。高晨等[9]给白兔耳缘静脉注射甲氨蝶呤,灌服冰片后甲氨蝶呤的血脑屏障透过率由4.86%提高到8.85%,说明冰片可促进甲氨蝶呤透过血脑屏障。有研究表明,冰片能增加血脑屏障对顺铂的通透性,从而提高顺铂对胶质细胞瘤的治疗作用[10]。倪彩霞等[11]用冰片全药发现其能极显著性地升高正常小鼠脑组织中EB含量。喻斌等[12]将大鼠给予冰片分别灌胃5、15、30 min后静脉注射栀子苷,发现冰片处理后可提高栀子苷入脑量和入脑速度,冰片灌胃15 min后血脑屏障开放最明显。另外,刘煜德等[13]复制脑缺血再灌注大鼠模型,将大鼠随机分为骨髓基质干细胞(BMSCs)+冰片组、BMSCs组、冰片组、模型组和正常组5个组;BMSCs+冰片组和BMSCs组的神经功能显著改善,而前者优于后者,表明冰片能够促进BMSCs透过血脑屏障,改善神经功能。这是对冰片促进相关细胞透过血脑屏障的首例报道。

1.1.2 麝香增加血脑屏障的通透性 倪彩霞等[11]研究表明,麝香全药与麝香石油醚提取部位能极显著性地升高正常小鼠脑组织中EB含量。说明麝香对小鼠生理状态下的血脑屏障具有一定的开放效应。

1.1.3 苏合香、安息香、石菖蒲增加血脑屏障的通透性 倪彩霞等[11]观察苏合香、安息香及其不同提取部位对正常小鼠血脑屏障通透性的影响,结果表明,苏合香和安息香能极显著性地升高正常小鼠脑组织EB含量。吴雪[14]发现,石菖蒲能促进羟基红花黄色素A、葛根素、川芎嗪进入脑组织内。

1.2 芳香开窍药降低血脑屏障的通透性 刘亚敏等[15]研究表明,麝香配伍冰片可降低脑缺血再灌注后脑含水量及血脑屏障的通透性,对血脑屏障结构具有一定的保护作用。认为冰片对血脑屏障可能存在双向调节作用,但其对血脑屏障的具体的调控机制如何还有待于进一步深入研究。孙蓉等[16]发现,麝香酮对完全性脑缺血模型大鼠脑组织伊文氏蓝含量增加有不同程度的降低作用。吕丽莉等[17]发现麝香酮对脑缺血后脑水肿和血脑屏障通透性加大、脑体比值和脑组织含水量增加、病理组织改变等损伤具有保护作用。倪彩霞等[18]研究表明麝香、冰片、苏合香、安息香均能降低不完全脑缺血再灌注损伤模型小鼠血脑屏障通透性,表现出对病理状态下血脑屏障功能的保护作用,其中苏合香与安息香的作用强度弱于麝香、冰片。

2 芳香开窍药对血脑屏障通透性影响的机制

2.1 芳香开窍药开放血脑屏障的机制

2.1.1 通过调节单胺类神经递质含量开放血脑屏障单胺类神经递质主要包括5-羟色胺(5-HT)和儿茶酚胺(CA),后者主要指去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)和多巴胺(DA),它们是一类具有广泛生物活性的物质。[19]刘养凤等[20]发现冰片在各个时相均有降低下丘脑NE、E含量的作用。以上研究提示冰片可能通过改变下丘脑儿茶酚胺的含量调节中枢神经系统的功能。奚卉[21]发现冰片能通过升高大鼠下丘脑5-HT的含量介导血脑屏障的开放。亦有研究表明,石菖蒲能够增加小鼠大脑内5-HT的含量,提示其醒脑开窍的作用机制可能是上调5-HT的含量以增加微血管上5-HT受体的应答,暂时性增加血脑屏障的通透能力[22]。

2.1.2 通过改变血脑屏障的超微结构开放血脑屏障葛朝莉等[23]发现冰片对大鼠脑毛细血管内皮细胞之间的紧密连接缝隙变宽、断续、结构减少。石菖蒲可以使大鼠脑毛细血管内皮细胞之间的紧密连接松弛,提高血脑屏障的通透性。[24]

2.1.3 通过影响P-糖蛋白(P-gp)开放血脑屏障 当冰片透过血脑屏障后,亲和力大的冰片与P-gp结合后被泵出细胞外,并且抑制了5-HT与P-gp结合,使5-HT含量增加,介导血脑屏障开放[25]。杨洋等[26]发现苏合香、安息香和石菖蒲可明显降低细胞培养液中P-gp底物 Rho-123的质量浓度,促进Caco-2细胞对Rho-123的摄取,对P-gp外排功能具有明显的抑制作用,从而提高血脑屏障通透性。

2.2 芳香开窍药降低血脑屏障通透性的机制

2.2.1 通过影响相关基因的表达而降低血脑屏障的通透性 麝香配伍冰片可以通过抑制ICAM-1mRNA、LFA-1mRNA、MMP-9mRNA 和AQP-4mRNA的表达,提高TIMP-lmRNA的表达来减轻血脑屏障损伤[27],提示这可能是芳香开窍药降低血脑屏障通透性的机理。

2.2.2 通过降低一氧化氮合成酶(iNOS)的表达而降低血脑屏障的通透性 NO可调节微血管的通透性,是影响血脑屏障通透性的一个物质因素。外伤、炎症等病理性因素明显诱导iNOS表达的增强,血脑屏障病理性开放。大鼠服用冰片后,iNOS表达明显减弱[28],提示冰片可能通过降低一氧化氮合成酶的表达而降低血脑屏障的通透性。

3 展望

以上研究表明,芳香开窍药具有增加血脑屏障通透性的作用,有利于相关药物透过血脑屏障。除此之外,芳香开窍药可在脑缺血再灌注时降低血脑屏障的通透性,起到保护血脑屏障结构的作用。

[1]黄兆胜.中药学[M].北京:人民卫生出版社,2002:403.

[2]方永奇,李翎.醒脑开窍中药治疗脑病的共性作用概况[J].广州中医药大学学报,2008,25(5):470-473.

[3]桑洁,刘萍,赵宝全.血脑屏障分子组成研究进展[J].国际药学研究杂志,2011,38(3):201-204.

[4]Pardridge WM.Theblood-brain barrier:bottleneck in braindrug development[J].NeumRx,2005,2(1):3-14.

[5]张青,李茂利,张少伟.黄芪加冰片对大鼠脑缺血再灌住损伤后VEGF表达的影响[J].山东医药,2010,50(7):88.

[6]张星虎,刘凤芹,赵志刚.冰片开放血脑脊液屏障对实验性细菌性脑膜炎治疗影响的研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2007,3(14):93-96.

[7]陈瑞玲,赵志刚,张星虎,等.冰片对丙戊酸钠透过血脑屏障的影响[J].中国康复理论与实践,2007,13(2):151-153.

[8]史卫忠,赵志刚.冰片作用下尼莫司汀透过血脑屏障的药动学[J].中国医院药学杂志,2008,28(22):1933-1936.

[10]杜杭根,李宏宇,田勇.冰片联合顺铂对大鼠C6胶质细胞瘤的治疗作用[J].浙江中医药大学学报,2010,34(l):35.

[11]倪彩霞,曾南,汤奇.芳香开窍药对正常小鼠血脑屏障通透性的影响[J].江苏中医药,2011,43(2):88-89.

[12]喻斌,阮呜,董小平,等.不同问隔时间冰片处理对大鼠栀子苷脑靶效应的影响[J].中国药理学通报,2012,28(6):862-866.

[13]刘煜德,孙丹邈,黄小洵.冰片对BMSCs透过血脑屏障的影响[J].亚太传统医药,2007,3(7):46-48.

[14]吴雪.芳香开窍药冰片及石菖蒲对脑得生主要活性成分透过血脑屏障影响的研究[D].长沙:中南大学,2010.

[15]刘亚敏,夏鑫华,赵光锋,等.麝香配伍冰片对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑含水量及血脑屏障通透性的影响[J].广州中医药大学学报,2007,24(6):498-501.

[16]孙蓉,张作平,黄伟等.麝香酮对完全性脑缺血大鼠的保护作用[J].中药新药与临床药理,2009,20(3):197-200.

[17]吕丽莉,张作平,黄伟,等.麝香酮对局灶性脑缺血大鼠模型的保护作用及对BBB转运功能的影响[J].中药药理与临床,2009,25(2):31.

[18]倪彩霞,曾南,汤奇.芳香开窍药对脑缺血再灌注损伤小鼠血脑屏障通透性的影响[J].时珍国医国药,2011,22(11):2639-2640.

[19]姚泰.生理学[M].北京:人民卫生出版社,2001:116.

[20]刘养凤,张军平,张伯礼.冰片对大鼠下丘脑单胺类神经递质的影响[J].中国中医药信息杂志,2004,11(2):122.

[21]奚卉.冰片促进血脑屏障开放机制的探讨[J].安徽医学,2009(6):696-698.

[22]谢婷婷,王虹,刘屏,等.中药石菖蒲对脑内单胺类神经递质5-羟色胺水平的影响[J].中国药物应用与监测,2007,(3):15-17.

[23]葛朝莉,韩漫夫,白润涛.冰片促进血脑屏障开放的超微结构研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,10(10):1183-1185.

[24]胡园,袁默,刘屏.石菖蒲对血脑屏障超微结构及通透性的影响[J].中国中药杂志,2009,34(3):349-351.

[25]袁卓,张军平,刘养风,等.P-糖蛋白与冰片促血脑屏障生理性开放的关系探讨[J].天津中医药,2006,23(3):261.

[26]杨洋,王世祥,房敏峰,等.安息香醛、香草醛和β-细辛醚对P-糖蛋白功能的影响[J].中成药,2012,34(7):1364.

[27]刘亚敏,赵光峰,夏鑫华,等.麝香配伍冰片对缺血再灌注损伤后血脑屏障的影响[J].北京中医药,2009,28(6):459.

[28]赵保胜,刘启德.冰片促血脑屏障开放与病理性开放的比较[J].中药新药与临床药理,2002,13(5):287-288.