心肌线粒体对心脏舒缩功能影响的研究概况

褚延鹏 刘 婧

1.山东中医药大学，山东 济南 250014;2.山东大学，山东 济南 250014

心脏作为人体最重要的器官，其主要起泵血的作用，而这个作用的实现有赖于其正常舒缩功能的维持。心肌线粒体作为心肌细胞一种特殊的细胞器，为心脏的舒缩活动提供着最为重要的能量支持，一旦因为各种原因导致线粒体功能失调，则会导致心肌舒缩功能的下降。并且，近期大量研究表明[1-3]，当人体内环境处在氧化应激、缺血等应激状态下时，心肌细胞线粒体不仅出现能量供应障碍，还会诱导细胞凋亡。这些现象都说明线粒体在心肌舒缩活动中扮演的无可替代的作用。因此，有必要将心肌线粒体对心脏舒缩功能的影响做比较详细的阐述。

1 心肌线粒体正常超微结构

线粒体是普遍存在于真核细胞内的一种重要的细胞器，由于其特殊功能，有“动力工厂”之称。由于心肌耗氧量大的特点，心肌纤维内尤其含有大量的线粒体。其内线粒体长且粗，嵴也较密集，主要分布于肌丝束之间，呈纵行排列，大约占心肌细胞的30%[4-5]。

电镜下可见心肌细胞内的线粒体成粗杆状，为典型的双膜细胞器，是由两层单位膜围成的封闭的囊状结构，由外向内的结构依次是线粒体外膜、外室、内膜和嵴以及内室[6]。其内外界膜的通透性不同，外界膜的通透性高，可容许多种物质通过;而内界膜则构成明显的通透屏障，使一些大分子物质如蔗糖和NADH不能通过，而一些小分子物质如钠离子和钙离子等也只有通过主动运输才能进入其中。线粒体的基质含有电子致密的无结构颗粒，与二价阳离子如Ca2+及Mg2+具有高度亲和力。基质中进行着β氧化，氧化脱羧，枸橼酸循环以及尿素循环等过程;在线粒体的外界膜上含有单胺氧化酶以及糖和脂质代谢的各种转移酶;在内界膜上则为呼吸链和氧化磷酸化的酶类。

2 心肌线粒体在心肌舒缩功能中的作用

线粒体是细胞内的能源产生基地，而其在心肌舒缩功能中最重要的作用就是通过氧化磷酸化产生ATP，是供应心肌细胞在收缩与舒张过程中所消耗的所有能量的主要来源。线粒体内膜含有全部呼吸链中电子传递的酶以及ATP酶，它们按照严格的排列顺序和方向，参与电子的传递，能将代谢脱下的电子最终传递给氧，生成水，同时释放能量。

Ca2+作为信号分子，在心肌收缩与舒张过程中扮演着重要的角色，而线粒体亦参与了钙离子的转运与储存等过程。根据大量研究表明，发挥钙离子信号转导作用的线粒体被称为心肌纤维内线粒体[7](IMFMs，intermyofibrillar mitochondria)，位于肌小节两个相邻Z线附近，被肌原纤维所包裹。IMFMs与交界性肌浆网 (JSR，junctional SR)相邻，并且两者都在T管附近，它们之间的空间位置是IMFMs与JSR之间钙离子信号传递的主要结构基础。由于其位置上的特殊性，IMFMs一方面可以给钙泵提供能量，调节肌浆网钙离子循环;另一方面，其自身又可能因肌浆网钙离子循环的影响而发生钙离子升高与恢复的循环过程，称之为“线粒体钙离子循环”。研究表明其摄取钙离子的方式有三种，分别为钙离子单向转运体，通过线粒体内膜RyR摄取钙离子，以及快速摄取模式。钙离子的外排机制目前认为有两种，分别为钠离子依赖性机制和非钠离子依赖性机制，而以前者为主。由于线粒体的钙离子转导机制到目前为止仍然存在相当大的争议，其具体的通路尚未明确，在此不再赘述。

3 心肌线粒体异常超微结构的变化

线粒体是一个功能复杂的细胞器，是受到内外环境病理性因素的影响而发生结构改变的最敏感的细胞器，当其受到损伤时，常见的超微结构的改变有:线粒体因其内水潴留而发生明显肿胀、肥大、增生和积水变，其内嵴变短，变少，方向不规则，排列混乱，出现气球样变，或者萎缩，严重时甚至很难看到[4]。基质内出现电子密度增高区，有的出现多个透亮的区域，严重时发生空泡变性。部分线粒体发生破裂、溶解，部分线粒体出现包涵体，并且可以看到巨线粒体[1]。当线粒体受损严重时，可以看到线粒体数量大量减少。

4 导致异常超微结构出现的机制以及对心脏舒缩功能的影响

冠脉粥样硬化、冠脉痉挛、脓毒血症、心肌病、心律失常、PCI术后、创伤、休克等各种原因导致心肌缺血、缺氧以及缺血再灌注损伤，造成心肌细胞氧自由基生成迅速增多，钙超载，炎症细胞及炎症因子大量激活，神经-体液调节紊乱，从而导致心肌细胞超微结构的病理性损伤。

4.1 线粒体能量产生障碍 线粒体是心肌工作的能量来源，一旦其能量产生障碍，无法产生足够的ATP，将导致心肌舒缩功能的下降。当心肌缺血、缺氧时，机体产生过多的氧自由基以及线粒体内的钙超载将影响线粒体内代谢所需要的酶的活性和数量，造成酶的活性下降，酶生成障碍以及酶的数量下降，出现电子传递障碍，呼吸链解体，糖、脂、蛋白质等代谢障碍，从而造成三羧酸循环、氧化磷酸化等能量产生途径的障碍，导致ATP生成减少，甚至造成致命性的能量衰竭[5，8]。

4.2 线粒体损伤造成细胞凋亡 线粒体不仅是细胞内的能量中枢，当其受到病理性因素的影响时，容易出现其结构及功能的损伤，尤其是近来研究表明，是线粒体内的钙超载而非细胞质内的钙超载能够造成细胞的凋亡。如果在钙超载及氧自由基的影响下，大量心肌细胞发生凋亡，就会导致心肌梗死的出现，从而导致心肌舒缩功能严重受限。

常见的细胞凋亡有三种途径，分别为①死亡受体途径，又称为外源性途径，由Fas及其配体引发，Caspase-8或Caspase-10介导;②线粒体途径，又称为内源性途径，当机体内环境出现紊乱时，影响到线粒体的功能，使线粒体通透性增加，跨膜电位崩解，位于线粒体膜间隙的细胞色素C(Cytc)等释放于细胞浆内，使凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)多聚体化并激活Caspase-9。Caspase-9降解底物后，其蛋白降解产物又可引起线粒体通透性进一步发生变化，并进一步抑制线粒体的氧化磷酸化，形成恶性循环，从而导致凋亡的发生，此途径可被Bcl-2家族蛋白所调控;③内质网途径，是近年来新发现的又一条内源性途径，通过激活Caspase-12引发细胞凋亡[2-3]。

线粒体是一个对内环境变化十分敏感的细胞器，容易受到各种病理性因素的影响而发生结构和功能的改变。当机体缺血、缺氧或出现再灌注损伤时，大量氧自由基的生成，胞浆和线粒体钙离子增加，线粒体跨膜电位下降，能量衰竭等造成线粒体不可逆性的损伤，导致线粒体通透性转 换 孔 道[9-12](mitochondrial permeability transition pore，mPTP)的开放，导致线粒体通透性转换 (mitochondrial permeability transition，MPT)，使得位于线粒体膜间隙的Cytc等释放到胞浆中，并与Apaf-1结合，形成凋亡复合体，而后激活Caspase-9，引起一系列级联放大反应，促进细胞的凋亡。并且，Cytc不仅能促进凋亡，还能抑制线粒体氧化磷酸化，加重能量衰竭，导致线粒体膜通透性大大增加，跨膜电位进一步崩解，使得Cytc释放更多，如此形成恶性循环。

5 对能够改善心脏超微结构的药物的研究

5.1 影响血管张素系统的药物 现在已经用于临床的ACEI及ARB类药物可以改善心肌重构，改善病患的长期预后，并且可以降低病死率。大量研究表明，ACEI和ARB类药物可以通过降低组织和循环中血管紧张素II和醛固酮的含量[13]，从而降低心肌细胞内Ca2+的含量，从而提高线粒体对高钙的敏感性，减少心肌细胞线粒体介导的心肌细胞凋亡，还可以减轻细胞内的氧化应激，从而改善细胞内环境，改善心肌线粒体的功能。

5.2 曲美他嗪 大量实验研究表明，曲美他嗪可以通过增加线粒体内谷胱甘肽的含量，以及改善超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，以增强其抗氧化能力，以减轻心肌细胞内的氧化应激，并且可以改善心肌细胞内的能量代谢，减轻线粒体内的钙超载，从而改善线粒体的形态和功能[14];磷酸肌酸也是常用的改善损伤后心肌的药物，而现有研究表明，磷酸肌酸保护心肌的靶点也可能在线粒体水平，其具体作用机制还有待于进一步的研究。

5.3 其他 目前临床常用的他汀类药物在有效剂量下可以减轻线粒体结构和功能的破坏[15];近年来由于线粒体通透性转换孔道mPTP[9]及其在线粒体诱导的细胞凋亡中的作用的发现，有研究者也试图通过寻找mPTP的抑制剂来调节心肌细胞线粒体的功能，目前，有研究显示mPTP抑制剂环孢菌素A(CsA)可以通过改善mPTP的功能，从而起到减轻心力衰竭和改善心肌重构的作用。

6 小结与展望

综上所述，心肌细胞内的心肌线粒体对心脏的舒缩功能的维持有不可替代的作用，线粒体在行使其功能的任何一个环节出现问题，都有可能导致心肌舒缩功能的降低。但是，由于技术的限制，心肌线粒体受损的具体机制，受损后导致心肌收缩能力下降的具体机制仍为完全阐明，而且，目前临床上的治疗也很少有针对心肌线粒体受损层面的措施，而且即便是那些可以逆转心肌细胞线粒体损伤的药物，其具体作用机制仍不明确，如何探明其中的致病机制，如何研究出针对改善超微结构的靶向治疗措施，仍是我们今后研究的方向和重点。

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