多项指标联合诊断及鉴别诊断胰腺内分泌肿瘤与腺泡细胞癌的病理研究

王润洁

(无锡市人民医院肿瘤科，江苏 无锡 214029)

胰腺是人体内同时具有内分泌和外分泌的腺体，其中胰腺内分泌肿瘤(pancreatic endocrine tumor，PET)在临床上分为非功能性肿瘤和功能性肿瘤，目前在临床上功能性肿瘤一般分为胰岛素瘤、生长抑素瘤、高血糖素瘤、舒血管肠多肽瘤和胃泌素瘤等五种类型。而这些肿瘤在组织形态上与其他的肿瘤相近，很难区别，仅依靠组织形态学很难确定其类型，只有通过临床症状结合瘤组织的免疫组织化学和电镜等才能确定其类型[1]。本研究主要对PET的临床、病理免疫学和免疫组织化学等进行总结，并比较其与腺泡细胞癌的联系和区别，以期提高临床诊断水平。

1 资料与方法

1.1临床资料 随机选取2010年1月至2013年2月无锡市人民医院收治的PET患者10例,其中男6例、女4例，年龄21～64(35.6±5.2)岁；病程为0.5～3(1.7±0.9)年；临床表现为腹痛、体质量减轻、胸闷、心悸、手指震颤伴出冷汗，乏力等；B超声提示为胰尾部见大小不等的低回声区，边界清晰；CT提示为胰腺尾部类椭圆形占位病变，界实，包膜完整。

1.2方法 所有患者均进行手术治疗，其中4例行胰十二指肠切除术，术后证实1例为转移癌；6例行胰体尾加脾切除术，其中2例加肝脏转移病灶切除、1例因肿瘤过大侵犯十二指肠无法切除仅行胃肠吻合加十二指肠造瘘术。术后采集标本，将标本浸入浓度为10%的甲醛溶液中固定，用石蜡打包后包埋，5 μm切片，用免疫组织化学法进行EnVision二步法。抗体种类包括：胰蛋白酶、抗淀粉酶、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、CgA胰岛素和胰高血糖素等。

2 结 果

术后随访(36.3±5.4)个月，胰腺内分泌肿瘤细胞学上分叶状，有纤维组织间隔，细胞丰富，免疫组织化学上表达胰蛋白酶、抗淀粉酶和少量NSE，超微结构上为不明显腺腔样结构，腔面可见微绒毛。

2.1胰腺内分泌肿瘤眼观情况 肿瘤平均直径为(5.36±1.23) cm，其位置多数是在胰腺体部，占60%(6/10)，而在胰腺头部占40%(4/10)；肿瘤表面光滑，切面可见呈现灰褐色，质脆软，部分可见散在坏死物质和出血灶，分界多数清楚。

2.2胰腺内分泌肿瘤镜检情况 胰腺内分泌肿瘤镜检可见边界多数清楚，部分向周围胰腺组织浸润，细胞形态上分叶状，有纤维组织间隔，细胞丰富，嗜伊红颗粒状(图1，见封三)，周围可见肿瘤细胞排列呈腺泡状，细胞核位于基底部，中央形成小腔，周围和纤维血管分隔。排列顺序为呈条索状或管状，核分裂多少不一(图2，见封三)。

2.3胰腺内分泌肿瘤免疫表达情况 在免疫表达中，胰蛋白酶多数为阳性(图3，见封三)，抗淀粉酶也为阳性，而NSE少量+，多数为-，胰岛素酶和胰高血糖素酶均为阴性(图4，见封三)。

2.4胰腺内分泌肿瘤低倍镜下超微结构 胰腺内分泌肿瘤低倍镜下超微结构可见腺泡细胞表现为不明显腺腔样结构，腔面可见微绒毛，细胞核多数是在基底部，细胞质可见丰富酶原颗粒，多数位于腺腔面(图5，见封三)，腺质内表现为丰富的粗面内质网，无致密的神经内分泌颗粒。

3 讨 论

胰腺内分泌肿瘤的确切病因和机制尚不明确，研究认为其是由于导管干细胞的高度分化和多向分化的结果，是在某个条件作用下分化为胰岛细胞、导管细胞和腺泡细胞，内分泌肿瘤细胞胰腺导管中可观察到新生的内分泌细胞[2]。而报道称，免疫组织化学肿瘤细胞内分泌颗粒中存在一种或多种肽类激素，随着胰腺干细胞受到致癌因子的作用后随基因改变后而出现增殖失控和分化异常等情况[3]。

就临床诊断情况看，在本研究中，PET发生的部位以体尾部为主，这与该部位的胰岛干细胞数量有关。目前根据WHO标准分为非功能性肿瘤和功能性肿瘤，前者一般不伴有独特的激素综合征，而PET在年龄分布上无明显区域段，也无性别差异性[4]。研究称，多数发生在30～60岁，且肿瘤直径多数在1 cm以下，肿瘤边界清楚，肿瘤部位带有部分或完整的包膜，肿瘤多数是呈孤立性的灰白、淡黄色的肿块[5]。有研究称[6]，肿瘤直径为1～1.5 cm，一般介于良性和恶性之间，而超过3 cm一般是恶性病变。在组织学上多数是高分化肿瘤，一般为带状结构，有淀粉物样沉淀，可呈实性、梁状、腺样等结构，且肿瘤细胞排列呈腺泡状，细胞核位于基底部，中央形成小腔，周围和纤维血管分隔。在免疫组织化学上表达胰蛋白酶、抗淀粉酶和少量NSE，一般胰高血糖素酶和胰岛素酶多数为阴性。以上情况与本研究结果是一致的。

就鉴别诊断情况看，首先需与腺泡细胞癌鉴别，研究称[7]，PET 80%以上为良性病变，而腺泡细胞癌多数为高侵袭性肿瘤，一般来说，腺泡细胞癌好发于老年人，临床表现上多数是患者体质量减轻，腹痛和腹部包块形成，约10%的患者出现有多发性皮下脂肪坏死，但以胰头部为主，在组织学上看，其边界清楚，部分有包膜形成，切面出现有灰褐色和粉红色状，表面光泽，平均直径一般在10 cm以上，肿瘤细胞丰富，间质较少，无间质增生，排列次序为泡样、实性的腺样组织，细胞核多数为圆型，腺泡细胞癌细胞核缺乏内分泌肿瘤的所谓“胡椒盐”样改变[8]。而PET细胞一般无明显改变，少量出现核分裂状，常侵犯包膜，累及血管，两者之间的鉴别是比较明显的。除了以上需要鉴别外，还需要鉴别的有胰腺实性-假乳头状肿瘤，这种疾病一般发生在年轻女性，肿块多数为囊实变，常有囊腔形成，一般由实性区，假乳头和囊性区构成，肿瘤细胞一般大小不一，排列顺序一般是一致的，细胞核往往是卵圆形的没有明显的核仁，胞脂为嗜酸或透亮，免疫组织不表达腺泡细胞标志物，在低倍镜下没有丰富的酶原颗粒[9]。

就预后情况看，PET多数预后良好，有研究对23例PET研究后发现，无一例患者恶变而死亡，一般是对于胰腺内肿瘤超过2 cm，2～10个核分裂，Ki-67超过2%阳性细胞，伴有血管和神经侵犯的往往是高分化的内分泌肿瘤，而恶性的往往是需要可靠的证据转移至淋巴结、浸润至肝脏和邻近组织[10]。在组织学上高分化神经内分泌癌表现为高-中分化，直径一般是在3 cm以上，有中度异型性，核仁明显，核分裂象和肿瘤细胞增殖指数增加，显示出脉管和神经周围浸润，病理组织学为肿瘤细胞呈实性团巢样结构伴细胞巢中心坏死。就实验室情况看，一般出现了p53阳性则显示出恶化可能。而就临床的分期来看，国际抗癌联盟与美国癌症联合委员会分期系统和欧洲神经内分泌肿瘤学会推荐的TNM 分期系统仍存在一定的分歧，除<5 mm的胰腺神经内分泌微腺瘤被认为是良性肿瘤外，其余神经内分泌肿瘤均认为具有恶性潜能。有研究指出[11]，胰腺的神经内分泌肿瘤和神经内分泌癌需要根据导管腺癌进行肿瘤TNM分期，因为分期和分级是最重要的预后因素。对于胰岛素生成性肿瘤在确诊时直径<1 cm者一般是良性的，可手术切除，而对于产生胰岛素以外激素的肿瘤以及非功能性肿瘤常会出现转移灶，而在治愈情况上机会往往较小。

综上所述，腺泡细胞癌和PET比较，后者有比较特征性的临床表现和病理学形态改变，手术效果满意，本研究不仅增加了对PET的了解和认识，促使临床医师积极对待本病，且增加了患者信心，一般手术配合相对应的方法预后满意。同时，鉴别诊断也避免了被误诊为腺泡细胞癌等相关疾病，从而引起医疗安全问题。

[1] 张晓波,高文萍,王景贵，等.胰腺腺泡细胞癌的病理诊断与鉴别诊断[J].中国现代药物应用,2010,4(21):37-38.

[2] 郭克建.肿瘤标志物在胰腺癌诊断中的应用[J].中国实用外科杂志,2011,21(9):503-505.

[3] 王照明.胰腺实性假乳头状肿瘤的组织发生及Notch信号通路的表达研究[D].杭州：浙江大学,2011.

[4] 朱磊,郝建朋,郭大伟，等.胰腺内分泌肿瘤的外科诊断和治疗[J].中国肿瘤临床,2012,39(3):163-165.

[5] 潘玉林,谢蕴,罗志谋，等.胰腺内分泌肿瘤与腺泡细胞癌的病理诊断及鉴别诊断[J].蚌埠医学院学报,2013,38(4):421-423,426.

[6] 郭滟,费晓春,谢静，等.胰腺实性假乳头肿瘤诊断及鉴别诊断标志物的筛选[J].诊断学理论与实践,2012,11(5):459-465.

[7] 徐嘉雯,王强修.胰腺实性假乳头状肿瘤分子标记物研究进展[J/CD].中华临床医师杂志：电子版,2013,7(3):147-148.

[8] 吴莉莉.广东地区1156例胰腺癌的临床流行病学研究[D].广州：中山大学,2010.

[9] 曹清华.TTF-1抗体在肝细胞癌的诊断中的应用及其机制的初步研究[D].广州：中山大学,2010.

[10] Sangoi AR,Ohgami RS,Beck AH，etal.PAX8 expression reliably distinguishes pancreatic well-differentiated neuroendocrine tumors from ileal and pulmonary well-differentiated neuroendocrine tumors and pancreatic acinar cell carcinoma[J].Modern pathology,2011,24(3):412-424.

[11] Tobita K,Kijima H,Chino O，etal.Pancreatic acinar cell carcinoma with endocrine differentiation:immunohistochemical and ultrastructural analyses[J].Anticancer Res,2011,21(3C):2131-2134.