8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的合成及其工艺优化

郑黄利,徐崇福,朱建华,李艺林,王 颖

(常州大学石油化工学院，江苏 常州 213164)

目前治疗疼痛的药物主要有甾体与非甾体抗炎药和麻醉性镇痛药。非甾体抗炎药主要包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬等，此类药物会对胃肠道、肝脏、神经系统心血管系统造成明显损伤。麻醉性镇痛药主要包括杜冷丁、吗啡，芬太尼等。长期使用此类药物会使中枢神经系统对其的敏感度会降低，并产生瘾癖的特性。研究发现，含氮杂环化合物具有广泛的生物活性，烟碱类化合物已成为此类药物的研究热点[1-2]。例如，哌嗪季铵盐类化合物(DMPP)，而单螺环哌嗪季铵盐类化合物具有良好的镇痛效果，且没有成瘾性等副作用[3]。

笔者对合成路线和工艺做了优化改进，选择具有较强配位能力二乙二醇单甲醚为溶剂，不再使用碳酸氢钠为缚酸剂[4-6]，而是选择碱性更强的碳酸钾作为缚酸剂，并在第三步反应中通过引入相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵，提高了合成目标产物的收率。以乙二醇为起始原料三步合成目标化合物的路线为：1)二乙醇胺与氯化亚砜制备双(2-氯乙基)胺盐酸盐。在已有文献中[7-8]，双(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成方法和工艺已相当成熟，条件温和，收率较高；2)双(2-氯乙基)胺盐酸盐与苯胺制备N-苯基哌嗪盐酸盐[9]；3)N-苯基哌嗪盐酸盐与1，4-二溴丁烷在乙腈中通过使用相转移催化合成目标化合物(见图1)。此路线产率高、后处理简单，重复性高，应用前景较好。

图1 8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

二乙醇胺、异丙醇、四丁基溴化铵(TBAB)，AR，二乙二醇单甲醚、聚乙二醇(PEG) 200、PEG 400，CP，上海凌峰化学试剂有限公司；氯化亚砜，AR，江苏强盛功能化学股份有限公司；苯胺，AR，江苏永华精细化学品有限公司；1，4-二溴丁烷，98%，上海达瑞精细化学品有限公司；K2CO3、氯仿、乙醚，AR，国药集团化学试剂有限公司；乙腈、十六烷基三甲基溴化铵，AR，江苏永华精细化学品有限公司。

AVAnC Ⅲ 500 MHz 核磁共振分析仪，德国Bruker公司。

1.2 合成路线与方法

1.2.1双(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成

在250 mL三颈瓶中加入64 mL(0.88 mol)氯化亚砜，40 mL氯仿，常温下搅拌，将34 mL氯仿稀释的20 mL(0.209 mol)二乙醇胺至于恒压漏斗中，2 h内缓缓滴加入三颈瓶，滴加完毕后反应3 h，逐渐升温至70 ℃，回流0.5 h后停止反应。冷却，析出白色固体，抽滤，粗产物用氯仿洗涤2次，烘干得白色固体32.7 g，收率为88.0%，m.p.203～206 ℃(文献m.p.207～209 ℃)。

1.2.2N-苯基哌嗪盐酸盐的合成

在50 mL三颈瓶中加入9 mL(0.1 mol)苯胺，19.6 g(0.11 mol)双(2-氯乙基)胺盐酸盐，25 mL二乙二醇单甲醚，将混合物于150 ℃加热9 h。冷却至室温，向混合物中加入少量异丙醇，然后加入大量乙醚，有白色固体析出，粗产物用异丙醇洗涤两次，过滤，烘干，称重15.5 g，产率78.0%。

1.2.3 8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的合成

在50 mL三颈瓶中加入0.331 g(1.7 mmol)N-苯基哌嗪盐酸盐，0.2 mL(1.7 mmol)1，4-二溴丁烷，0.392 g(2.89 mmol)K2CO3，0.030 g十六烷基三甲基溴化铵，乙腈20 mL，反应温度为80 ℃，反应7 h，反应完成后趁热过滤，旋蒸滤液，除去溶剂，析出淡黄色固体，烘干，得到浅黄色固体0.479 g，产率94.8%，粗产物在乙醇和乙腈的混合液重结晶得到浅黄色晶体，称重0.436 g，产率86.4%。

2 结果与讨论

2.1 产物的结构表征

1)N-苯基哌嗪盐酸盐：

1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:3.02～3.04 (m,4H,2xCH2),3.13～3.15(m,4H,2xCH2),6.86(t,J=7.5 Hz,1H,Ar—H),6.93(d,J=8.0 Hz,2H,Ar—H),7.25～7.28(m,2H,Ar—H);

13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:46.2(Pip—C),50.4(Pip—C),116.1(Ar—C),119.7(Ar—C),129.1(Ar—C),151.8(Ar—C);

2)8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐：

1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:2.328(s,4H,2xCH2),3.496～3.505(d,4H,2xCH2),3.881～3.901(t,J=5.0 Hz,4H,2xCH2),3.956～3.982(d,4H,2xCH2),6.930～6.974(m,3H,Ar—H),7.274～7.308(m,2H,Ar—H);

13C NMR(125 MHz,CDCl3),δ:21.6,45.1,59.4(Pip—C),62.5(Pip—C),116.7(Ar—C),121.6(Ar—C),129.5(Ar—C),149.1(Ar—C);

2.2 8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐合成条件的优化

2.2.1反应温度

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪盐酸盐与1，4-二溴丁烷的摩尔比为1∶1，K2CO3的摩尔数为N-苯基哌嗪盐酸盐的1.7倍，十六烷基三甲基溴化铵的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的5%，反应时间为7 h，改变反应温度，检测产物产率。实验结果表明：温度过低不能充分活化反应物分子，温度过高时，可能增加副反应的发生，目标产物反而降低。反应温度为80 ℃时，产率最高。

表1 反应温度对合成8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的影响

注：分离收率均为分离产物摩尔数与理论摩尔数的百分比。

2.2.2反应时间

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪盐酸盐与1，4-二溴丁烷的物质的量比为1∶1，K2CO3的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的1.7倍，十六烷基三甲基溴化铵的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的5%，反应温度为80 ℃，改变反应时间，检测产物产率。结果表明：反应时间不足，不能完全反应;反应时间过长,副产物增加;反应时间为7 h时，产物收率最高。

表2 反应时间对合成8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的影响

2.2.3反应物配比

在乙腈溶液中，K2CO3的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的1.7倍，十六烷基三甲基溴化铵的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的5%，反应温度为80 ℃，反应时间为7 h，改变N-苯基哌嗪盐酸盐与1，4-二溴丁烷的摩尔比，检测产物产率，结果见表3。由表3可知：当n(N-苯基哌嗪盐盐)∶n(1，4-二溴丁烷)=1∶1时，产率最高。说明在选定反应条件下，该反应能够定量完成，而不需要通过一种反应物过量来促使反应平衡移动。

表3 反应物摩尔比对合成8-苯基-8氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的影响

首先，生成稳定五元环的闭环反应从能量方面比较有利，反应生成的两分子溴化氢被缚酸剂碳酸钾中和，反应焓ΔH应为负值(即放热反应)。作为反应的一个副产物的溴化钾不溶解，而另一个副产物二氧化碳以气体形式放出皆脱离反应体系，促使反应不可逆地向右进行。同时，在整个反应过程中，分子数增加，表明反应熵ΔS为正值。见图2。根据自由能公式：ΔG=ΔH-TΔS，在给定条件下，该反应可自发进行。

图2 在8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐合成中的分子转化

2.2.4相转移催化剂

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪盐酸盐与1，4-二溴丁烷的物质的量比为1∶1，K2CO3的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的1.7倍，反应温度为80 ℃，反应时间为7 h，取加入与不加入相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵的两组反应进行实验，结果见表4。由表4可知：使用相转移催化剂可明显提高产物产率。由于盐类反应物如N-苯基哌嗪盐酸盐及其K2CO3在乙腈溶液中的溶解度极小，阻碍了反应的进行，兼具亲水亲油的十六烷基三甲基溴化铵在不同物相的反应物之间搭建了桥梁，促成了反应的进行。

表4 相转移催化剂对合成8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的影响

2.2.5催化剂种类

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪盐酸盐与1，4-二溴丁烷的物质的量比为1∶1，K2CO3的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的1.7倍，相转移催化剂的物质的量均为N-苯基哌嗪盐酸盐的5%，反应温度为80 ℃，反应时间为7 h，使用不同的相转移催化剂进行实验，结果见表5。

表5 相转移催化剂种类对合成8-苯基-8-氮杂-5-氮杂鎓-螺旋环[4，5]癸烷卤化物盐的影响

由表5可知：十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂时，产率最高。好的相转移催化剂应兼具亲水亲油性，极性化合物聚乙二醇含有O亲水单元和CH2CH2亲油单元，能够在有机相和水相中间搭建桥梁，相对分子质量较大的PEG 400效果较佳。根据相似相容原理，碳链较长的十六烷基三甲基溴化铵在本反应体系中是最佳的中介。

3 结 论

提出了一种三步合成单螺环哌嗪季铵盐类化合物的方法。特别是在第三步合成中通过使用相转移催化剂大大提高了单螺环哌嗪季铵盐类化合物的收率。优化的工艺条件为：n(N-苯基哌嗪盐酸盐)∶n(1，4-二溴丁烷)=1∶1，反应温度为80 ℃，反应时间7 h，十六烷基三甲基溴化铵的物质的量为N-苯基哌嗪盐酸盐的5%，粗产率可达94.8%。该法操作简便易行，后处理简单，原料易得，条件温和，适合工业批量生产。

参 考 文 献

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