AEG-1和MMP-7在结直肠癌中的表达及其意义

王 军 张志勇 冯俊伟 张宝良 李雪梅 张 林

(唐山市工人医院,河北 唐山 063000)

星形胶质细胞上调基因1(AEG-1)被认为与HIV引起的痴呆相关〔1〕，近年发现其与肿瘤具有相关性〔2，3〕。基质金属蛋白酶-7(MMP-7)具有广泛的底物特异性和强大的基质降解功能〔4〕。本实验应用免疫组化技术检测结直肠癌组织中AEG-1和MMP-7的表达情况，分析其与临床病理特征的关系，旨在为结直肠癌的机制研究提供理论支持。

1 材料和方法

1.1临床材料 收集唐山市工人医院2004年1月至2005年12月行结直肠癌根治术后的蜡块组织共124例作为观察组，男69例，女55例，年龄56～69〔平均(61.4±8.4)〕岁；其中无淋巴结转移57例，有淋巴结转移67例。患者术前均未进行放疗和化疗。选取对应的切缘结肠黏膜组织70例作为对照组，男36例，女34例，年龄58～68〔平均(60.5±6.5)〕岁。两组一般临床资料比较无明显差别。

1.2AEG-1和MMP-7蛋白表达的检测 AEG-1抗体购自美国Proteintech公司，MMP-7抗体购自武汉博士德生物技术有限公司。免疫组化采用SP法。

1.3结果判定方法 AEG-1和MMP-7蛋白阳性染色定位于细胞质，出现棕黄色颗粒为阳性细胞，以阳性率≥10%为阳性(+)，<10%为阴性(-)。

1.4统计学方法 应用SAS6.12软件，定性资料应用χ2检验，生存分析采用Logrand检验，采用线性相关分析。

2 结 果

2.1AEG-1和MMP-7在两组中阳性率比较 观察组中AEG-1和MMP-7表达的阳性率〔90例(72.58%)、74例(59.68%)〕明显高于对照组〔10例(14.29%)、21例(30.00%)〕(χ2=60.877 3、15.769 4，均P<0.000 1)。

2.2AEG-1和MMP-7的表达与结直肠癌临床病理特征的关系 观察组中AEG-1和MMP-7的表达与肿瘤体积、Dukes分期、淋巴结转移及浸润深度密切相关。AEG-1的表达与Ki67表达密切相关，见表1。

表1 AEG-1和MMP-7的表达与结直肠癌临床病理特征的关系〔n(%)〕

2.3结直肠癌中AEG-1和MMP-7表达的相关性分析 经相关性分析，结直肠癌中AEG-1和MMP-7的表达呈正相关性(r=0.45，P=0.031 4)。

2.4观察组中AEG-1和MMP-7的表达与患者预后的关系 随访时间为8～60个月，平均36.2个月。结直肠癌中AEG-1和MMP-7的表达与患者预后相关(P<0.05)，即AEG-1和MMP-7高表达患者的预后差。 见图1。

图1 AEG-1、MMP-7蛋白表达与结直肠癌预后的关系

3 讨 论

AEG-1为促进HIV相关的神经系统痴呆病变的重要蛋白〔5〕，当HIV感染和病毒增殖后，神经胶质细胞中AEG-1表达上调，能加速感染的进展〔6〕；AEG-1可促进肿瘤血管生成、细胞增殖、诱导细胞迁移〔7〕。近年发现AEG-1在肿瘤侵袭性生长中可使上皮-间质发生转化，即在肿瘤边缘出现肿瘤上皮细胞和间质细胞的同质化〔8〕。转移是恶性肿瘤患者死亡的重要因素，而MMP-7可使细胞外基质降解，为肿瘤转移提供有效的通道。并且MMP-7还引起肿瘤脉管新生，为肿瘤生长和血道转移提供了重要的支持。目前，AEG-1和MMP-7在结直肠癌中表达的研究尚未见到报道。

本实验结果提示肿瘤发生过程中AEG-1和MMP-7活化对肿瘤起促进作用。AEG-1既可以诱导NF-κB通路发挥促癌作用，也可以激活PI3K/AKT和Wnt/β-catenin信号转导通路引起肿瘤生物学行为变化〔3，9〕。因此，AEG1高表达可引起肿瘤进展和恶性转化。而通过microRNA抑制AEG1表达可有效抑制肿瘤进展也证实了此结论〔10〕。本实验结果还提示AEG-1和MMP-7参与肿瘤的生长、淋巴结转移和浸润过程，而且二者具有协同作用。AEG-1的多元性作用机制使其在促进肿瘤进展过程中可能使MMP-7大量分泌，引起细胞外基质降解，使肿瘤细胞易于穿过基底膜向周围播散和转移。而生存分析也直接证实了联合检测AEG-1和MMP-7的表达对结直肠癌预后的判断作用，即术后联合检测AEG-1和MMP-7高表达时提示肿瘤预后不良。由于以上因素也与患者术后生存、身心素质、免疫状态、术式的选择及并发症相关，因此检测AEG-1和MMP-7的表达也可以为临床治疗提供重要指导。本实验观察到AEG-1对Ki-67标记的增殖指数有明显影响，提示AEG-1促癌作用可通过诱导细胞增殖实现。但是本实验并未观察到MMP-7对细胞增殖的影响。因此，AEG-1和MMP-7虽然具有协同性，但是作用方式和调节过程可能并不完全相同。

4 参考文献

1Ke ZF，He S，Li S，etal.Expression characteristics of astrocyte elevated gene-1 (AEG-1) in tongue carcinoma and its correlation with poor prognosis〔J〕.Cancer Epidemiol，2013;37(2)：179-85.

2Meng F，Luo C，Ma L，etal.Clinical significance of astrocyte elevated gene-1 expression in human epithelial ovarian carcinoma〔J〕.Int J Gynecol Pathol，2011;30(2)：145-50.

3刘 勇，李 果，粟忠武，等.星形胶质细胞上调基因1在喉鳞状细胞癌中的表达及其临床意义〔J〕.中华病理学杂志，2013;42(2)：111-4.

4Koskensalo S，Mrena J，Wiksten JP，etal.MMP-7 overexpression is an independent prognostic marker in gastric cancer〔J〕.Tumour Biol，2010;31(3)：149-55.

5Song H，Li C，Lu R，etal.Expression of astrocyte elevated gene-1：a novel marker of the pathogenesis，progression，and poor prognosis for endometrial cancer〔J〕.Int J Gynecol Cancer，2010;20(7)：1188-96.

6Li C，Li R，Song H，etal.Significance of AEG-1 expression in correlation with VEGF，microvessel density and clinicopathological characteristics in triple-negative breast cancer〔J〕.J Surg Oncol，2011;103(2)：184-92.

7Song L，Li W，Zhang H，etal.Over-expression of AEG-1 significantly associates with tumour aggressiveness and poor prognosis in human non-small cell lung cancer〔J〕.J Pathol，2009;219(3)：317-26.

8Chen W，Ke Z，Shi H，etal.Overexpression of AEG-1 in renal cell carcinoma and its correlation with tumor nuclear grade and progression〔J〕.Neoplasma，2010;57(6)：522-9.

9Yu C，Chen K，Zheng H，etal.Overexpression of astrocyte elevated gene-1 (AEG-1) is associated with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) progression and pathogenesis〔J〕.Carcinogenesis，2009;30(5)：894-901.

10Nohata N，Hanazawa T，Kikkawa N，etal.Tumor suppressive microRNA-375 regulates oncogene AEG-1/MTDH in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)〔J〕.J Hum Genet，2011;56(8)：595-601.