老年IgA肾病患者不同部位血管内皮生长因子水平及其与尿蛋白的相关性

应一樱 陈 洁 朱飞波

(宁波市鄞州区第二医院肾内科，浙江 宁波 315100)

IgA肾病可导致终末期肾病，目前尚未标准的治疗方案〔1〕。血管内皮生长因子(VEGF)是一种分泌性的糖蛋白，作为血管内皮细胞特异性的促有丝分裂原，可促进血管内皮增生，继而加速新生血管生成〔2〕。近年来发现多种肾脏疾病的肾组织VEGF水平异常〔3〕，但对IgA老年肾病VEGF的表达水平研究较少。本研究拟分析IgA肾病尿蛋白与VEGF的相关性，为IgA肾病防治提供依据。

1 资料和方法

1.1一般资料 本院2005年6月至2011年6月收治的67例IgA肾病老年患者，男39例，女28例，年龄60～71〔平均(65.3±4.2)〕岁；Lee氏分级：Ⅰ级14例，Ⅱ级18例，Ⅲ级23例，Ⅳ级12例；临床分型：孤立性血尿型9例，孤立性蛋白尿型16例，血尿伴蛋白尿型20例，急性肾炎型9例，肾病综合征型13例；其余情况见表1。纳入标准：(1)均经肾活检确诊；(2)排除紫癜性肾炎、慢性肝病、乙肝病毒相关性肾炎和狼疮性肾炎等继发性IgA肾病。选取70例健康体检者和41例狼疮性肾炎作对比，两组的性别构成与年龄与IgA肾病组无统计学差异。

1.2方法

1.2.1检测方法 选取入组病例的肾脏组织并采用免疫组织化学技术PV6000二步法检测VEGF的表达情况。采用阳性细胞计数与染色强度相结合的二级计分法评价免疫组化结果。染色强度：阴性为0分，淡黄色为1分，黄或深黄色为2分，褐或棕褐色为3分；阳性细胞计数：0～10%为0 分，6%～25%为1 分，26%～50%为2分，51%～75%为3分，>75%为 4分。患者于入院次日，前臂静脉抽血5 ml，同时留取空腹中段晨尿5.0 ml，离心后均保留上清，采用固相夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血和尿VEGF水平，严格按照VEGF ELISA试剂盒说明书操作。

1.2.2治疗方法 均给予泼尼松口服，起始剂量为每天1 mg/kg(最大剂量为60 mg/d)，8～12 w后减量，每2周减量5～20 mg/d，以后4 w每2周减量2.5 mg/d，其后每4周减2.5 mg/d，直至10 mg/d维持。用药期间不使用其他免疫抑制剂，密切监测患者的血常规、尿常规及生命体征。

1.3评价指标 (1)分析IgA肾病总体及不同病理参数(Lee氏分级、临床分型、肾小管间质损伤和Katafuchi总积分)患者的肾脏VEGF表达、血和尿VEGF水平，并与健康对照组和狼疮性肾炎组比较；(2)分析IgA肾病不同尿蛋白程度(<1.0 g/24 h、1.0 ～3.0 g患者和> 3.0 g患者)患者的肾脏VEGF表达、血和尿VEGF水平及相关性；(3)以3.0 g(24 h尿蛋白)和200.0 pg/ml(尿VEGF)为界值，将患者分为4组，分析组间血清白蛋白(sAlb)、免疫球蛋白A(IgA)、肌酐(Scr)、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、尿渗透压和血尿素氮(BUN)水平及治疗效果。

1.4疗效评价标准〔4〕完全缓解：24 h尿蛋白<0.3 g，sAlb≥35 g/L，Scr及eGFR恢复正常或稳定；部分缓解：相对于基础值，24 h尿蛋白定量下降幅度≥50%(但≥0.3 g)，sAlb≥30 g/L，Scr及eGFR恢复正常或稳定；治疗无效：相对于基础值，24 h尿蛋白定量下降幅度<50%，其他指标恶化。显效=完全缓解+部分缓解，计算显效率。

2 结 果

2.1IgA肾病不同病理参数的VEGF分布情况 IgA肾病组的尿和血VEGF水平高于健康对照组和狼疮性肾炎组(P<0.01)，肾组织VEGF表达水平高于狼疮性肾炎组(P<0.01)；且IgA肾病患者VEGF水平在不同Lee氏分级、肾小管间质损伤和Katafuchi总积分的分布有统计学差异，且随着病理严重程度的增加而升高，但在临床分型上无差异，见表1。肾脏组织的VEGF免疫组化图见图1。

2.2IgA肾病不同尿蛋白水平的VEGF分布及其相关性 IgA肾病不同程度尿蛋白患者的肾组织、尿和血VEGF水平有统计学差异(P<0.05)。IgA肾病的尿蛋白水平与肾组织VEGF表达(r=0.59,P<0.01)、尿VEGF(r=0.46P<0.01)和血VEGF(r=0.37,P<0.05)呈正相关，见表2。

表1 不同病理参数组VEGF分布情况

2.3IgA肾病不同尿蛋白和VEGF组合的生化指标比较 IgA肾病同一尿蛋白水平、不同VEGF水平组间sAlb、血IgA、Scr、eGFR、β2-MG、尿渗透压和BUN有统计学差异(P<0.05)；尿VEGF≤200.0 pg/ml的患者中，除β2-MG外，尿蛋白不同水平间的其余病理指标有统计学差异(P<0.05)；尿VEGF>200.0 pg/ml的患者中，除血IgA和eGFR外，尿蛋白不同水平间的其余病理指标有统计学差异(P<0.05)。见表3。

狼疮性肾炎

IgA肾病VEGF低表达

IgA肾病VEGF高表达

表2 不同尿蛋白水平的VEGF分布

表3 IgA肾病不同尿蛋白和VEGF组合的生化指标

2.4IgA肾病不同尿蛋白和VEGF组合的治疗效果 IgA肾病同一尿蛋白水平，尿VEGF≤200.0 pg/ml组的显效率高于尿VEGF>200.0 pg/ml组(P<0.05)；同一VEGF水平，不同尿蛋白组间的完全缓解和部分缓解率有统计学差异(P<0.05)，但显效率无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 IgA肾病不同尿蛋白和VEGF组合的治疗效果〔n(%)〕

3 讨 论

VEGF可促进血管再生，同时亦可促进肾脏缺血性疾病的侧支循环建立，增加代偿机制，改善组织缺血〔5〕。在肾脏的基本结构中，肾小球主要由毛细血管组成，VEGF可在内皮细胞中表达，而IgA 肾病是常见的原发性肾小球病，在肾小球系膜区可见IgA或IgA沉积为主的病理改变，导致肾小球结构损伤〔6〕，如间质损伤和系膜增生等，因此推测IgA肾病的VEGF水平会出现异常。在狼疮性肾炎中发现肾脏组织的VEGF表达升高，认为缺氧、缺血是导致VEGF升高的主要原因〔7〕，而IgA肾病由于肾脏受损，也存在缺氧、缺血环境，故刺激了IgA患者VEGF表达。肾活检是诊断疾病的金标准，也是获取肾脏组织VEGF表达的直接途径，但具有创伤性，很难在基层医院开展。尿和血VEGF水平易检测，操作容易，可反复操作，目前常用于多种疾病的诊断和预测〔8〕。

本研究发现IgA肾病患者VEGF出现异常表达，可能原因：(1)IgA肾病的缺血、缺氧环境导致VEGF表达代偿性上调，而肾小球毛细血管基底膜结构的改变导致VEGF分泌和释放量增多〔7〕；(2)IgA肾病的病理改变导致调节VEGF表达合成的因素变化，间接导致VEGF表达增强。IgA肾病VEGF不同形式的水平均上调，提示该指标的同质性较好，可用于IgA肾病的辅助治疗。本研究结果表明VEGF水平可用于预测IgA肾病的严重程度，但不同临床分型没有差异，主要原因是该参数的异质性较高，包含多种其他参数〔1〕。由以上可看出，血和尿VEGF水平与肾组织的VEGF表达趋势相同，推测可用血和尿VEGF水平替代肾组织VEGF表达的检测。

本研究表明VEGF水平与IgA肾病的肾损伤程度有关，提示检测IgA肾病VEGF水平有更好的应用价值，可与尿蛋白共同预测IgA肾病的严重程度及预后。

4 参考文献

1杨 军，刘 云，郭明好，等.肾小管间质损害在IgA肾病中的临床价值〔J〕.中国老年学杂志，2013;33(1)：56-8.

2Mahdy RA，Nada WM.Evaluation of the role of vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy〔J〕.Ophthalmic Res，2011;45(2)：87-91.

3王丽华，顾乐怡，梁馨月，等.雷帕霉素对PAN肾病小鼠肾脏病变和VEGF及受体表达的影响〔J〕.上海交通大学学报(医学版)，2010;30(4)：375-80.

4施蓓莉，倪兆慧，周敏捷，等.血清白细胞介素-18水平升高可预测IgA肾病患者的疾病进展〔J〕.上海医学，2012;35(1)：48-52.

5Ohara S，Kawasaki Y，Abe Y，etal.Role of vascular endothelial growth factor and angiopoietin 1 in renal injury in hemolytic uremic syndrome〔J〕.Am J Nephrol，2012;36(6)：516-23.

6熊 瑜，甘 华，钟 清，等.子宫球蛋白基因G38A多态性与IgA肾病的相关性研究〔J〕.重庆医学，2011;40(9)：851-2，855.

7邢国兰，孙军伟，葛秀峰，等.IgA肾病患者肾组织中血管内皮生长因子与内皮素-1蛋白的表达〔J〕.郑州大学学报(医学版)，2011;46(4)：590-2.

8任选义，魏金星，李华强，等.转录因子Spl和血管内皮生长因子在进展期肾癌中的表达及临床意义〔J〕.中华实验外科杂志，2012;29(3)：498-9.