辛伐他汀对老年犬急性心房电重构的影响

王 健 马长虹 李现军

(潍坊市人民医院心内科,山东 潍坊 261041)

心房重构已是公认的心房颤动(AF)发生和维持的病理生理基础，应用药物预防心房重构已成为一种潜在新的AF治疗方法〔1〕。有证据表明AF病人心房组织的氧化应激性增加〔2〕，而炎症也在AF发生中起作用〔3〕，钙超载是心房重构的重要分子机制〔4〕。辛伐他汀兼有抗炎和抗氧化作用〔5〕，并且可以影响细胞膜钙电流和细胞内游离钙〔6〕。本研究观察辛伐他汀对心房心动过速犬心房电生理的影响，探讨其对急性心房重构的作用。

1 材料与方法

1.1实验动物、主要仪器与药物 健康成年杂种犬21只(潍坊医学院实验动物中心提供)，体重10～12.5 kg，雌雄不拘。CJ-99A型心脏电生理刺激仪(河南开封华南仪器有限公司)，YSD-4G药理生理实验多用仪(安徽蚌埠医学院无线电二厂)。辛伐他汀(舒降之，20 mg/片，杭州默沙东制药有限公司)。

1.2动物分组及模型制备 随机分为对照组、心房起搏(ATP)组、药物干预组各7只。药物干预组术前5 d开始口服辛伐他汀20 mg/d，对照组及ATP组给予安慰剂。实验犬以3%戊巴比妥钠30 mg/kg麻醉，左侧卧位固定于手术台上。气管插管，人工气囊辅助呼吸。右侧开胸，切开心包，暴露右心房(RA)。将一对自制电极缝于右心耳用于ATP，另一对电极置于右心房侧壁用于电生理检查(EPS)时的心电记录。以480次/min的频率行持续ATP(两倍阈值起搏电压，脉宽2 ms)，对照组只手术不起搏。

1.3心脏EPS 于实验开始及ATP后6 h行电生理检查，测定心房有效不应期(AERP)、AF诱发频率和平均持续时间。以高出窦性频率10%的频率起搏RA，脉宽2 ms，测定右心耳起搏阈值，然后进行下列检查。AERP以起搏阈值的两倍为输出电压，分别以300 ms S1S1基础周长进行S1S2扫描。S1S2程序刺激呈8∶1，S1S2间期从200 ms开始递减扫描，步长5 ms。不应期定义为S2不引起心房激动的最长S1S2间期。测量3次取平均值。AF诱发：于ATP前及起搏后6 h以burst刺激(周长100 ms、持续10 s、4倍阈值电压)起搏右心耳10次，记录AF诱发次数及持续时间。burst刺激后心房电图出现快速而不规则心房激动，同时体表心电图P波消失代之f波，心室呈不规则反应并超过1 s则认为AF被诱发〔7〕。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0软件，对于定量资料进行方差分析，若有统计学意义，采用SNK-q检验进行两两比较，前后资料比较采用配对t检验；对于定性资料采用行×列表资料的χ2检验，若有统计学意义，进行χ2分割。

2 结 果

2.1动物模型的制备 通过右侧开胸心外膜缝制电极体外刺激的方法，成功建立了犬急性AF模型。

2.2AERP的变化 ATP、药物干预组ATP前AERP没有差异(P=0.169)。对照组整个实验过程中AERP没有明显变化。ATP组、药物干预组ATP后AERP均明显缩短(P<0.01)。药物干预组ATP后AERP缩短较ATP组变化明显减轻。三组ATP后AERP两两之间均有差异(P<0.05)。见表1。

表1 各组AERP起搏前、后比较

2.3AF诱发频率及持续时间的变化 各组ATP前AF诱发频率及持续时间均没有差异(P=0.64，P=0.94)。对照组在整个实验过程中AF诱发情况没有变化。ATP、药物干预组ATP后AF诱发频率均明显增多(P<0.01)。药物干预组与ATP组比较AF诱发频率明显得到抑制(P<0.05)。ATP、药物干预组ATP后AF持续时间明显延长(P<0.01)。药物干预组与ATP组比较AF持续时间的变化明显减轻(P<0.05)。见表2、表3。

表2 AF诱发次数起搏前、后各组比较(n=7,n)

表3 AF诱发持续时间起搏前、后各组比较

3 讨 论

心房重构已被公认为AF发生和维持的重要机制，药物防治心房重构成为一种潜在的AF治疗方法〔1〕。羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原抑制剂作为能改善心血管病患者预后的调脂药物，具有多向效应。Xu等〔8〕报道经常规律服用他汀类药物的冠心病患者，AF的发生率为8%，间断服用他汀类药物者AF发生率为10%，不服用他汀类药的冠心病患者AF发生率为15%。Shiroshita-Takeshita等〔9〕的研究显示大剂量的辛伐他汀可以抑制犬慢性心房电重构和心房心动过速对AF的促发作用。

心房电重构的特征包括AERP缩短和AERP频率适应性降低〔7，10〕、AERP离散度增加、AF易损性增加〔10〕、AF易于诱发和维持〔7〕。本研究发现ATP使犬AERP缩短，AF诱发频率及持续时间均增加。辛伐他汀能够抑制6 h ATP对犬AF的促发作用，削弱持续心房心动过速所致心房电重构变化。

Shiroshita-Takeshita等〔9〕把辛伐他汀对心房重构的影响归结为其抗氧化作用。Tefamariam等〔6〕研究发现辛伐他汀和阿托伐他汀可减低因血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和苯肾上腺素引起的Ca2+电流增加的作用，可抑制AngⅡ引起的细胞内瞬时Ca2+峰高。Shiroshita-Takeshita等〔9〕的研究显示辛伐他汀可以抑制长期心动过速所致ICa α-亚单位蛋白的变化。辛伐他汀可以抑制持续心动过速造成的细胞内钙超载，大剂量使用比临床常用剂量的效果更为明显，这可能是它影响心房重构的分子机制之一。因此推测辛伐他汀的抗心房重构作用可能与其影响瞬时外向钾通道电流(Ito)、钙内流(ICa)电流、抑制细胞内钙超载有关。

4 参考文献

1Nattel S，Li D.Ionic remodeling in the heart：pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation〔J〕.Circ Res，2000;87：440-7.

2Carnes CA，Chung MK，Nakayama T，etal.Ascorbate attenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation and electrical remodeling and decreases the incidence of postoperative atrial fibrillation〔J〕.Circ Res，2001;89：e32-8.

3Aviles RJ，Martin DO，Apperson-Hansen C，etal.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation〔J〕.Circulation，2003;108：3006-10.

4van Wagoner DR，Nerbonne JM.Molecular basis of electrical remodeling in atrial fibrillation 〔J〕.J Mol Cell Cardilol，2000;32：1101.

5Weitz-Schmidt G.Statins as anti-inflammatory agents〔J〕.Trends Pharmacol Sci，2002;23：482-6.

6Tesfamariam B，Frchlich BH，Gregg RE，etal.Differential efects of pravastatin，Simvastatin and Atorvastatin on Ca2+release and vascular reactivity〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol，1999;34：95-101.

7Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，etal.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats〔J〕.Circulation，1995;92：1954-68.

8Xu YY，Jabbour S，Goldberg K，etal.Usefulness of station drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardio1，2003;92：1379-83.

9Shiroshita-Takeshita A，Schram G，Lavoie J，etal.The effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs 〔J〕.Circulation，2004;110：2313-9.

10Gaspo R，Bosch RF，Talajic M，etal.Functional mechanisms underlying tachycardia-induced sustained atrial fibrillation in a chronic dog model〔J〕.Circulation，1997;96：4027-35.