连续性静脉-静脉血液滤过患者的万古霉素药代动力学研究

单悌超，王海山，郭瑞臣，谷大建，吴大玮Δ

（1.山东大学齐鲁医院重症医学科，山东济南250012；2.山东大学齐鲁医院临床药理学研究所，山东济南250012；3.山东大学附属山东省千佛山医院药学部，山东济南250012）

连续性静脉-静脉血液滤过患者的万古霉素药代动力学研究

单悌超1，王海山1，郭瑞臣2，谷大建3，吴大玮1Δ

（1.山东大学齐鲁医院重症医学科，山东济南250012；2.山东大学齐鲁医院临床药理学研究所，山东济南250012；3.山东大学附属山东省千佛山医院药学部，山东济南250012）

目的研究重症患者在接受连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治疗中应用万古霉素治疗的药代动力学特点，分析CVVH治疗对万古霉素清除的影响，为临床特殊群体用药提供参考。方法2010年1月～2011年12月期间因肾功能不全和严重感染接受CVVH和万古霉素治疗的山东大学齐鲁医院ICU患者9例，给予万古霉素1 g作为起始治疗，分别于第1次给药治疗前、给药结束后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 h经外周静脉采血，Abbott AxSYM Plus自动免疫分析仪测定血药浓度，DAS 2.0软件进行药代动力学参数计算。结果9例患者APACHE评分（23±4），SOFA评分（14±4）。药代动力学分析结果tα＝0.3 h，Vd＝17.0 L，tβ＝16.8 h，CL＝3.0 L／h。对其中6例无尿患者接受CVVH治疗时的万古霉素药代动力学分析，tα＝0.4 h，Vd＝15.5 L，tβ＝18.9 h，CL＝2.5 L／h。结论接受CVVH治疗的肾功能不全患者应用万古霉素治疗时药物的体内代谢过程表现为清除减慢，这一现象在无尿患者中尤其明显。患者体内药物代谢过程存在显著的个体差异性，有必要进行治疗药物监测。

万古霉素；连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）；药物代谢动力学；治疗药物监测；重症医学

连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治疗在ICU中应用越来越普遍，但血液净化治疗同时也带来了对药物的体外清除率问题。万古霉素是中分子药物，机体对药物的清除包括肾脏清除、肾外清除（如胆道清除、肺清除等）和体外清除（血液净化清除）。临床研究表明，CVVH治疗能够有效增加万古霉素的清除率［1-4］，但由于不同患者的治疗模式和剂量的不同，研究不能得出一个稳定的清除率供临床参考［4-5］。同时由于万古霉素经肾脏清除存在肾损害可能，使得在接受CVVH的患者中使用受限，用药经验少，缺乏药代动力学参数无法得出准确的给药策略，只能依赖治疗药物监测。对该人群使用万古霉素的药代动力学研究能够补充该特殊人群药代动力学参数。本研究选择本院ICU住院接受CVVH治疗同时需应用万古霉素治疗的患者9例及其中无尿患者6例，采集用药后血液样本进行万古霉素治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），计算药物治疗的药代动力学（pharmocokinetics，PK）参数，讨论患者接受CVVH治疗时应用万古霉素的药代动力学特点，为临床万古霉素治疗方案的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2010年1月～2011年12月期间入住ICU病房，因肾功能不全正在接受CVVH治疗，患严重感染需要接受万古霉素治疗的17例患者，经山东大学齐鲁医院伦理委员会批准，签署知情同意书。选取患者均为血液净化中首次使用万古霉素治疗，考虑到药代动力学过程拟合完整性需要，剔除用药时间不足4 h者3例，用药期间CVVH中断者5例，最终纳入9例患者，其中男性8例，女性1例，年龄（66±19）岁，体质量（71±11）kg；急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）为（23±4）分，序贯器官衰竭估计（sequential organ failure assessment，SOFA）为（14±4）分，临床资料见表1。其中无尿5例，少尿1例，均为男性。患者因肾脏功能不全、严重脓毒症或液体管理需要而接受CVVH治疗。ICU诊断：多脏器功能不全6例，重症急性胰腺炎2例，慢性肾功能不全1例；感染部位：包括血流感染2例，颅内感染2例，肺部感染4例，腹腔感染1例。

表1 入组患者的一般资料（n＝9）Tab.1 Clinical information of subjects（n＝9）

1.2 设备与试剂 设备：百特自动液体平衡监测器，百特HF1200血液净化滤器（美国百特公司）；Abbott AxSYM Plus自动免疫分析仪（美国雅培）；MDF-382E（N）型超低温冰箱（日本三洋）；白洋52A型医用离心机（安心县白洋离心机厂）。药品：注射用盐酸万古霉素（0.5 g，礼来制药，进口药品注册证号H20080356）。

1.3 CVVH治疗模式 股静脉留置双腔导管建立血管通路进行CVVH，血流速度（blood flow rate，BFR）150 mL／min，置换液流速（replacement flow rate，RFR）25m L／（kg·h），根据患者水肿程度和心功能状态调整超滤率（ultrafiltration rate，UFR）。

1.4 给药方法与血样采集 患者起始给药剂量采用推荐标准剂量万古霉素1 g，万古霉素用0.9%氯化钠注射液稀释至5mg／mL，1 h时间经中心静脉匀速滴注给药。分别于第1次给药治疗前、给药结束后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 h采集静脉血2mL，于分离胶试管静置20min，3000 r／min离心10min提取血清样品，－80℃冰箱冻存待检。自动免疫分析仪采用荧光偏振免疫分析技术测定药物浓度，以3份健康人血浆（山东省血液中心），作为空白对照，排除合并用药对药物浓度监测的影响。按照指南推荐，以首剂后血药谷浓度≥10mg／L为治疗达标［6-7］。

1.5 药代动力学指标 测得血药浓度绘制体内血清药物浓度-时间曲线，DAS 2.0药动学分析软件包拟合计算体内药物分布半衰期t1／2α，表观分布容积Vd，药物消除半衰期t1／2β，清除率CL，单次给药后药-时曲线下面积AUC，以及单次给药后血药浓度峰值Cmax，谷浓度值Cmin，用于药代动力学评价。

1.6 统计学方法 采用Microsoft Excel 2007建立数据库，数据统计分析采用PASW statistic 18.0统计学软件包。正态分布或近似正态分布的计量资料以“±s”表示，计数资料用百分比表示。

2 结果

2.1 方法学验证 荧光偏振免疫分析技术（fluorescence polarization immunoassay，FPIA）测定vancomycin药物浓度，定量限（limitation of quantitation，LOQ）为2mg／L，方法灵敏、准确，特异性好［8］。患者用药前vancomycin血药浓度检测结果为0 mg／L，与空白对照一致，入组病例临床治疗合用的美罗培南、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦钠、哌拉西林舒巴坦、亚胺培南西司他丁钠、卡泊芬净、氟康唑、甲硝唑、奥硝唑、乌司他丁、环磷腺苷葡胺、沐舒坦、奥美拉唑、泮托拉唑、脂肪乳以及临床常用血管活性药物等150种药物对样品测定无干扰，方法专属性良好。

2.2 万古霉素体内药代动力学分析 9例患者血清样本的药物浓度-时间数据拟合结果显示药物代谢过程以二室模型为主，相关药代动力学参数见表2。

表2 万古霉素药代动力学结果Tab.2 Pharmacokinetics results of vancomycin

2.3 无尿患者的万古霉素体内药代动力学 本研究入组患者中有6例无尿患者，均处于急性肾损伤的无尿期，相关药代动力学参数见表3，其血药浓度-时间曲线见图1。

表3 6例少尿／无尿病人的药代动力学结果Tab.3 Pharmacokinetics results of six oliguria／anuria patients

图1 6例无尿患者首次给予万古霉素后平均血药浓度-时间曲线Fig.1 Vancomycin concentration-time curve in 6 anuria patients receiving CVVH for the first time

3 讨论

万古霉素是中分子药物，蛋白结合率50%，主要以药物原形经肾脏清除［6-7］，当患者无尿时药物经肾脏排泄显著减少甚至消失。文献报道，肾脏功能受损患者的药物清除减慢，消除半衰期可延长至7.5 d［9］；对接受血液透析的尿毒症患者应用万古霉素的研究报道其药物消除半衰期为71 h［10］。但CVVH治疗与血液透析不同，主要以对流、超滤的方式清除溶质，能部分清除体内万古霉素，此时药物的消除途径包括经过少许的残余肾功能、经胆汁消化道途径［11］、体内药物代谢以及替代治疗时的体外清除。文献报道，CVVH对万古霉素的清除率为0.73 L／h［12］，能使急性肾功能衰竭患者的万古霉素清除率增加62%～262%［2-3］。接受CVVH治疗的ICU重症患者存在的低蛋白血症、血流动力学不稳定、肾脏功能不全等病理生理学状态以及CVVH治疗等因素均能够影响药物体内动力学过程，进行药物治疗时的剂量设计应充分考虑上述因素的影响［13-15］。

本研究结果发现，对持续进行CVVH治疗的患者，给予1 g万古霉素60min匀速静脉滴注给药后，连续监测血药浓度8 h，AUC为210（mg·h）／L，与药品说明书中提供的既往研究数据比较，明显高于健康人群［166（mg·h）／L］，但明显低于中重度肾功能不全患者［374（mg·h）／L］。体内药物分布半衰期0.3 h，与既往研究结果一致［16-17］；分布容积17.0 L，分布容积低于正常人群（0.4～1.0 L／kg）［18］。与健康人群相比，入组患者存在多脏器功能不全以及严重感染，导致的组织灌注不良，药物向全身的分布过程减慢、药物经肾脏的清除减少，更多药物分布于血液中，因此出现AUC增高和分布容积降低表现。药物倾向于血液分布的结果使得CVVH治疗更容易清除药物，从而导致体内药物较无CVVH治疗的患者降低。

入组病例的万古霉素血药浓度监测结果发现，其Cmax为44.8mg／L，与健康人群用药后Cmax（49.5mg／L）相当，且与肾功能正常的重症患者接受0.5 g万古霉素治疗的峰浓度（44.46 mg／L）相当［19］，一方面说明对连续CVVH治疗的病人启动万古霉素治疗时可以给予常规起始治疗，同时也说明了给药过程中CVVH对药物产生了显著地清除作用。但连续监测发现，本研究入组病例万古霉素清除明显减低，药物清除半衰期明显延长，并表现为显著地个体差异（9.2 h～30.8 h），这与Chaijamorn研究结果一致［12］。这从药物消除方面解释了该人群给药后AUC高的原因，提示维持治疗中应该延长给药间隔。同时，由于ICU住院的患者接受CVVH治疗的目的不同（如肾脏替代、液体管理、炎症介质清除等），患者残余肾功能不同，心功能不全、肝功能不全、高热、水肿等病理状态导致循环动力学不稳定，导致万古霉素的体内过程呈现出显著个体差异性，从而对治疗药物剂量的确定产生困难（见图2）。

图2 万古霉素在接受CVVH治疗的重症患者中的药代动力学特征Fig.2 Pharmacokinetics profiles of vancomycin in critical ill patients receiving CVVH

目前临床指南推荐，万古霉素用于治疗重症感染时，应给予按照实际体质量计算25～30 mg／kg的负荷剂量，以迅速达到有效血药浓度，建议维持血药浓度＞10 mg／L预防细菌耐药产生［6-7］。以此评价，目前国内药物治疗监测少、治疗达标率低，并且仍旧有相当大比例监测以谷浓度5～10 mg／L作为目标［20］。本研究入组患者的血药浓度监测结果发现，以显著低于推荐负荷剂量的1 g万古霉素作为首次治疗剂量，连续监测8 h血药浓度保持＞10mg／L，能够在启动治疗的12 h内有效达标，但个体间表现出明显的差异，部分病例在连续监测12 h后仍观察到较高的药物浓度（＞20 mg／L），对给药间隔的确定带来了困难，有必要在第一次给药后即进行血药浓度监测来指导后续治疗。

CVVH治疗患者应用万古霉素的药代动力学过程表现为药物分布减慢，分布容积减低，药物清除率明显减低，药物清除半衰期明显延长。万古霉素1 g静脉滴注60 min作为首剂给药可以有效维持初始12 h内治疗达标，但患者体内药物代谢过程存在显著的个体差异性，有必要进行治疗药物监测来指导给药剂量和用药间隔的调整。

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（编校：王俨俨）

Pharmocokinetics of vancomycin in patients receiving continuous veno-venous hemofiltration

SHAN Ti-chao1，WANG Hai-shan1，GUO Rui-chen2，GU Da-jian3，WU Da-wei1Δ

（1.Department of Critical Care Medicine，Qilu Hospistal of Shandong University，Jinan 250012，China；2.Institute of Clinical Pharmacology，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China；3.Department of Pharmacy，Qianfoshan Hospital of Shandong Province，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics of vancomycin in critical ill patients receiving continuous veno-venous hemofiltration（CVVH），analyse the effect of CVVH on vancomycin pharmacokinetic processes，and provide reference for treatment of vancomycin in special groups.MethodsIn Qilu Hospital of Shandong University，9 vancomycin-treated ICU patientswho

CVVH therapy from January 2010 to December2011 were selected as objects.The patients received an initial therapy of1 g vancomycin.The peripheral venous blood were collected before administration and at the time of0.5，1，1.5，2，3，4，6，8 h after administration.Serum vancomycin concentrationsweremeasured with fluorescence polarization immunoassay（Abbott AxSYM Plus system）.Vancomycin pharmacokinetic parameterswere driven by DAS 2.0.ResultsAll of9 patients'APACHE scorewas（23± 4），and SOFA score was（14±4）.The pharmacokinetic analysis gave a result of tα＝0.3 h，Vd＝17.0 L，tβ＝16.8 h，CL＝3.0 L／h.And the pharmacokinetic parameters of vancomycin in 6 anuria patients receiving CVVH therapy was tα＝0.4 h，Vd＝15.5 L，tβ＝18.9 h，CL＝2.5 L／h. Conclusion CVVH therapy could reduce the elimination rate in patients with renal insufficiency，which is especially obvious in anuria patients. Therapeutic drugmonitoring is necessary because individual difference of vancomycin metabolic processes is significant in these CVVH patients.

vancomycin；continuous veno-venous hemofiltration（CVVH）；phamocokinetics；therapeutic drugmonitoring；critical caremedicine

R692.5

A

1005－1678（2014）08－0142－04

国家临床重点专科建设项目（2011－873）

单悌超，男，硕士，医师，研究方向：重症患者药代动力学-药效学，E-mail：shantichao＠126.com；吴大玮，通信作者，男，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：重症患者呼吸支持及抗感染治疗，E-mail：wdw.55＠163.com。