视神经脊髓炎的相关研究进展

梅文杰（综述），王文敏（审校）

（昆明医科大学第一附属医院神经内科，昆明 650000）

视神经脊髓炎(neuromyelitis potica，NMO)是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病［1］。Devic 于1894 年首次描述了单向病程的NMO，称为Devic 病［2］。

流行病学研究［3］表明，不同民族NMO 的患病率不同，NMO 在中国、日本等亚洲人群的中枢神经系统脱髓鞘疾病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。日本的发病率约为2.8/10 万人，多种族的古巴人约为0.52/10 万人，黑种人患病年龄偏大，并且更易复发和产生运动障碍［4］。NMO 在白种人中每年的发病率约为0.4/10 万人，但比以前更加多见；女∶男比例为2.8∶1，平均发病年龄为35.6 岁（15～64 岁）［5］。

1 NMO 的免疫病理机制

NMO 现被认为是一种不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的自身免疫性中枢神经系统疾病［6］。在NMO 患者血清中发现NMO 免疫球蛋白G(neuromyelitis potica-immunoglobulin G，NMO-IgG)，而MS患者中未发现，这对NMO 的诊断标准是一个突破。

和白种人相比，亚洲人特发性中枢神经系统脱髓鞘疾病患者的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体的阳性率更高。中国约为40.3%［7］，泰国约为39.3 %［8］，韩国约为33.1%［9］。

NMO-IgG 是一种针对星形胶质细胞AQP4 的抗体，尽管有证据［10］表明NMO-IgG 也参与调节中枢神经系统组织的损伤，但在NMO 致病性梯级的许多方面仍有待确定。很显然，抗原特异性T 细胞有助于NMO-IgG 抗体在体液免疫中的产生，以及NMO病变在中枢神经系统的进展。T 辅助细胞17（Th17 细胞）无论是协助B 细胞和诱导组织炎症反应，可能参与了NMO 发展和发病机制［10］。

NMO-IgG/AQP4-抗体血清反应阳性状态对单独的纵向广泛脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)或视神经炎（optic neuritis，ON）患者的预后和治疗有重要的指导意义［11］。

AQP4 在90%的NMO 患者中的损失是明显的，尤其是在急性炎症病变期，在免疫球蛋白和补体沉积的血管周围区域，胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein，GFAP)也是缺乏或丢失的。与之相反，在这些病变区髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)-染色髓鞘纤维相对保存，而AQP4 完全丢失。不同于NMO 的病灶，MS 病灶中AQP4 和GFAP 被保留或增加。与GFAP 或MBP 相比，AQP4在急性炎症反应病变中的损失更加明显。这表明，AQP4 可能首先在星形胶质细胞上缺失，其次引起脱髓鞘。和脱髓鞘、胶质增生或完全凋亡相比较，在NMO 更多的慢性病灶染色图案上几乎都缺乏AQP4，而星形胶质细胞的肿胀和软化是明显的。此外，被动接受人类NMO 患者纯化的IgG 的Lewis 大鼠出现缺乏AQP4，这些证据强烈提示其体液免疫性星型细胞病（astrocytopathy）在NMO 的病理机制［12］。

白细胞介素-6 可能在NMO 的发病机制上发挥重要作用，它增加造浆细胞在周围神经末梢产生抗-AQP4 抗体的风险及增强中枢神经系统的炎症反应。在NMO 中严重的血-脑屏障破坏允许抗-APQ4 抗体进入到星形细胞足突，抗-APQ4 抗体通过补体反应导致星形细胞损伤。因此，NMO 更是一种星形细胞损伤的脱髓鞘疾病［3］。

2 NMO 的临床及影像学表现

2.1 临床表现

NMO 典型的临床表现为视力障碍及由于视神经炎导致的在眼球运动时伴随眼周疼痛，和(或)由于脊髓炎导致的对称性截瘫或四肢瘫痪伴随感觉、大小便和自主神经功能障碍。其发病时临床症状严重，且恢复差，很多患者遗留明显的视力障碍甚至失明，以及双下肢功能障碍。约有15%的NMO 患者有视神经和脊髓以外中枢神经系统受累的症状［13］。NMO 的视神经损伤通常比较严重，且会引起永久失明［14］。磁共振成像揭示了NMO 相关视神经炎影响视神经，包括视交叉神经，并同时双侧发病的频率高于MS 相关的视神经炎［15］。气候及微生物感染并不影响NMO 的复发［3］。年龄较大的NMO 患者早期更容易患脊髓炎，而较年轻的患者更容易患ON［16-17］。孕妇怀孕一年之内可增加NMO 复发的概率，并且推荐分娩后马上进行免疫抑制治疗［18］。

2.2 NMO 的MRI 表现

NMO 患者脊髓MRI 的特征性表现为脊髓长节段炎性脱髓鞘病灶，连续长度一般≥3 个椎体节段，轴位像上的病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要见于颈、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化；颈段病灶可向上延伸至延髓下部。恢复期病变处脊髓可萎缩，视神经MRI 提示受累视神经肿胀增粗，T2 加权像呈“轨道样”高信号；增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。超过半数患者最初脑MRI 检查正常，随病程的进展，复查MRI 可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑，三脑室、四脑室周围及大脑脚等部位，这些病灶不符合MS 的影像诊断标准。

在NMO 发病初期，血清反应阳性和阴性患者的脑部MRI 表现出现差异，血清反应阴性的患者更容易发生脑部病变，但随着时间的推移，这种差异消失。在长期研究中，没有一个AQP4 阴性的患者影像学符合MS 诊断标准，这表明血清阴性NMO 构成了一个独立的实体［19］。

3 实验室检查

约半数的NMO 患者出现脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中白细胞数增多，平均中位数为19 个·μL-1，只有6%患者细胞数超过100 个·μL-1，细胞包括中性粒细胞、嗜酸性细胞、活化的淋巴细胞和（或）浆细胞［20］。约半数患者的脑脊液蛋白升高，约60%的患者脑脊液蛋白升高水平为0.5～1.0 g·L-1，15%患者超过1 g·L-1，不到14%患者超过1.5 g·L-1，只有在复发期蛋白水平才会超过1 g·L-1［20］，脑脊液中IgG、IgM、IgA 均可出现增高。约30%的患者脑脊液乳酸水平会升高，平均2.9 mmol·L-1；脑脊液白蛋白/血清比值、总蛋白和L-乳酸水平均在疾病复发期明显升高［20］，从复发起病时随着时间的推移，滴度降低，且与脊髓病患者的急性脊髓炎的长度显著相关。在缓解期脑脊液也会出现细胞增多和血脑脊液屏障功能障碍，表明可能存在持续的亚临床疾病活动。

同时患有视神经炎及脊髓炎的患者脑脊液蛋白及乳酸水平最高，只患有脊髓炎的患者比视神经炎的患者更容易出现细胞数增多、蛋白升高、L-乳酸水平升高［20］。CSF-GFAP 水平 在NMO 患者中显著增加，而在MS 患者中不明显［21］。

NMO 患者可出现血清抗核抗体谱（Antinuclear antibody spectrum，ANAs）阳性，包括抗核抗体（Antinuclear antibody，ANA）、抗双股脱氧核糖核酸抗体（double-stranded deoxyribonucleic acid，dsDNA）、抗着丝粒抗体（Resistance to centromere antibodies，ACA）、抗SSA 抗体及抗SSB 抗体［22］。

4 诊断和鉴别诊断

4.1 诊断

目前国内外普遍采用2006 年Wingerchuk 等［1］修订的NMO 诊断标准。1）必要条件：①视神经炎；②急性脊髓炎。2）支持条件：①脊髓MRI 异常病灶≥3 个椎体节段；②头颅MRI 不符合MS 诊断标准；③血清NMO-IgG 阳性。具备全部必要条件和支持条件中的2 条，即可诊断NMO。

4.2 鉴别诊断

NMO 主要与MS 相鉴别，根据两者不同的临床表现、影像学特征、血清NMO-IgG 以及相应的临床诊断标准进行鉴别（表1）［23］。此外，NMO 还应与亚急性联 合变性［24］、重症肌无力［25］及某些 结缔组 织病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征[26]等伴发的脊髓损伤相鉴别。

表1 NMO 与MS 的鉴别诊断

5 NMO 的治疗

NMO 治疗的关键是尽早地进行治疗以避免新的复发和远期残疾。NMO 的治疗目标：1）在急性发作期控制炎性损伤。2）在缓解期治疗以降低复发率。急性期主要大剂量静脉注射皮质类固醇激素和血浆置换，缓解期主要是低剂量口服糖皮质激素和免疫抑制剂。大剂量静脉滴注甲泼尼龙是急性加重期的一线治疗方案，如果皮质类固醇激素无效，应尽快行血浆置换[27]。

维持治疗基于低剂量口服糖皮质激素和免疫抑制剂非特定药物，如硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯、米托蒽醌等[28-29]。使用单克隆抗体如利妥昔单抗（抗CD20 单克隆抗体）[30]和艾库组单抗（抗C5 单克隆抗体），也可以防止NMO 复发。而使用β 干扰素对NMO 有害[31]，那他珠单抗和芬戈莫德用于治疗MS 的一线用药，可使NMO 恶化[32-33]。

综上所述，NMO 是一种独立于MS 的中枢神经系统的脱髓鞘疾病，其病情进展快，且预后不良，早期选择合理的治疗药物和方案有利于改善病情、提高患者生活质量。相对于MS，NMO 的治疗仍处于探索阶段，缺乏前瞻性大样本随机对照研究，这将是今后研究的努力方向。

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