无肝素抗凝与低分子肝素抗凝对有出血倾向的危重患者连续性血液净化影响的Meta分析

马丽丽 许红梅

(山东滨州医学院，山东 滨州 256600)



无肝素抗凝与低分子肝素抗凝对有出血倾向的危重患者连续性血液净化影响的Meta分析

马丽丽 许红梅

(山东滨州医学院，山东 滨州 256600)

目的 系统评价无肝素抗凝与低分子肝素抗凝用于有出血倾向的危重患者连续性血液净化抗凝治疗的安全性和有效性。方法 计算机检索PubMed、MEDLINE、RNAO、OVID、WebofKnowledge、NursingConsult、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国学术期刊全文数据库中关于无肝素抗凝与低分子肝素抗凝用于有出血倾向的危重患者连续性血液净化抗凝治疗效果的随机对照试验 (RCT) 和半随机对照试验 (q-RCT)，同时筛检纳入文献的参考文献。由两名研究者对文献质量进行严格评价和资料提取，对符合质量标准的RCT进行Meta分析。结果 共纳入7篇文献，Meta分析的结果显示：无肝素抗凝能降低有出血倾向的危重患者出血的发生率。结论 无肝素抗凝对于预防有出血倾向的危重患者连续性血液净化抗凝治疗出血并发症的发生具有显著效果。

无肝素抗凝； 低分子肝素抗凝； 连续性血液净化； 出血倾向的危重患者；Meta分析

连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy，CRRT)又名连续性血液净化治疗，已经成为治疗急性肾损伤、严重感染或严重代谢紊乱等的首要措施，它与机械通气、营养支持成为抢救重症病人的三大重要技术[1-2]。抗凝是CRRT操作过程中保持管路通畅的一项重要技术。危重病患者多存在凝血因子减少、血小板黏附功能障碍等，本身容易出血，当合并活动性出血时，血液滤过过程中的抗凝会加重出血，甚至导致死亡。研究表明：在连续性血液滤过的患者中合并中、高危出血倾向的发生率约20.3%[3]。而抗凝不充分会导致停机时间增加，加大工作负荷，增加医疗费用，降低疗效等[4]。肝素是常规且使用最广泛的抗凝剂[5]，然而，它会增加出血风险，导致肝素诱导的血小板减少症等，因此又出现了各种替代方案，如使用低分子肝素、生理盐水冲洗和柠檬酸等[6-7]。鉴于抗凝是这一部分患者临床亟待解决的问题，无肝素抗凝技术逐渐在临床应用，但尚缺乏研究者采用系统评价的方法探讨其抗凝效果的安全性及有效性。我们收集了临床采用的无肝素抗凝和低分子肝素抗凝的随机对照试验(RCT)进行Meta分析，比较两者对CBP患者的感染率、出血率和病死率的影响，为无肝素抗凝的临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 采用计算机检索，由两名评价员独立检索文献、提取资料并交叉核对，若有分歧，则通过讨论或征求第三方协助解决。本文检索了中文/英文公开发表的随机对照试验 (RCT) 和半随机对照试验 (q-RCT) ，文献检索的语种限制为中文和英文。在英文数据库 PubMed 、MEDLINE、RNAO、OVID、Web of Knowledge、Nursing Consult、EMbase 中进行计算机检索原始英文文献，检索策略为： (Low molecular weight heparins Anticoagulation and No heparin Anticoagulation)and (continuous renal replacement therapy or CRRT or Continuous blood purification)。在中国生物医学文献数据库 、万方数据库和中国期刊全文数据库(CNKI)进行计算机检索原始中文文献，检索策略为： (低分子肝素抗凝)and (无肝素抗凝)and (连续性肾脏替代治疗 or 连续性血液净化)。此外，检索 Cochrane 图书馆和 JBI 图书馆相关的系统评价/Meta 分析，通过所获文献后附的参考文献进行扩大回溯检索，并且通过在谷歌学术检索查找相关灰色文献，对于数据不全的文章，通过联系作者获取。根据Cochrane手册中RCT的质量评价标准进行质量评估，内容涵盖：随机方法、分配隐藏、盲法以及退出。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 研究设计 所有探讨无肝素抗凝和低分子肝素抗凝对有出血倾向危重患者抗凝治疗的随机对照试验和半随机对照试验，无论是否采用隐蔽分组或盲法。不限制血液净化的类型及低分子肝素的类型。主要结局指标为患者的出血率和生存率等。排除动物实验、重复发表文献、结局不相符的文献以及观察性研究和经验总结。

1.2.2 研究对象 文献纳入标准：(1)研究为随机对照试验 (RCT) 或半随机对照试验 (q-RCT)。(2)研究对象18岁以上，需要CRRT治疗且国际标准化比值(International normalized ratio，INR)>1.5或部分活化凝血酶原时间(Activated partial thromboplastin time，APTT)大于50 s或血小板(PLT)<30×109L或有活动性出血等有出血倾向的患者。(3)低分子量肝素(低分子肝素钙，依诺肝素，那屈肝素等)抗凝和肝素盐水预冲管路，生理盐水间隔冲洗管路。(4)有低分子肝素抗凝和无肝素抗凝有效性和安全性等比较。排除婴幼儿和儿童患者等的研究及无肝素抗凝与肝素等其它抗凝剂比较的研究。

1.2.3 干预措施 无肝素抗凝组体外循环的管路应用50～80 mg肝素加1 000 mL生理盐水冲洗、浸泡滤器和管路30 min，上机前用不含肝素的生理盐水冲洗，CRRT过程中每30 min用生理盐水100～250 mL冲洗滤器及管路，并调整超滤量。低分子肝素组透析治疗前30 min静脉推注或皮下注射低分子肝素1 000～5 000 U，治疗过程中依据部分活化凝血活酶时间、血液管路动静脉压变化、 管路和滤器凝血情况及时调整剂量。

1.2.4 结局指标 滤器及静脉壶凝血程度及其凝血级别、滤器寿命；治疗前、治疗时及结束时患者体内APTT、血小板、出血并发症、血BUN、血Cr下降率；滤器及管路的凝血情况：0级：无凝血或有数条纤维凝血；Ⅰ级：部分凝血或成束纤维凝血；Ⅱ级：半数以上纤维凝血；Ⅲ级：严重凝血，静脉压明显增高或需要更换滤器。

1.3 文献质量评价 由两位研究者对每篇纳入研究的文献质量进行独立评价，经两人讨论达成共识，最终纳入或剔除文献。依据Cochrane Handbook 5.1.0 评价标准标注文献等级，对每篇纳入的文献质量从以下 7 个方面进行独立评价：(1)描述随机序列的产生。(2)分配隐藏。(3)研究对象是否使用盲法。(4)结果测量是否使用盲法。(5)未完成数据的描述。(6)选择性报告。(7)其他偏倚。A 级为完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能性最小；B 级为部分满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为中度； C 级为完全不满足上述质量标准， 发生偏倚的可能性为高度[8]。

1.4 数据提取 两位研究者按预先设计的资料提取表，分别提取和录入资料。提取的主要资料包括：(1)实验的基本情况，两组患者的基线情况。(2)研究设计、研究时间、干预措施和对照组的护理措施、结局指标、失访人数和失访处理。两位研究者对提取的资料进行交叉核对，如遇不一致，通过第三者协助解决。对实验报告未能提供评价者所需信息的，通过电子邮件等方式联系以获取相关信息。 若未得回复， 作信息缺失处理。对同一实验不同时期的结果报告，或其他形式的重复发表报告，仅作为1篇文献予以纳入。

1.5 统计学处理 对入选文献的结局指标采用Review Manager 5.3统计软件进行Meta分析，以优势比(OR)及其95%CI作为效应测量值。通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P>0.05，I2<50% 可认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；如果P<0.05，I2≥50% 则选择随机效应模型。计数资料采用相对危险度 (Relative Risk，RR) 为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差 (Weighted Mean Difference，WMD) 或 标 准 化 均 数 差(Standard Mean Difference，SMD)，各效应量均以95%可信区间(Confidence Interval，CI) 表示。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 根据检索策略共获得684篇文章，其中中文文献632篇，英文文献52篇。通过阅读文题和摘要排除队列设计、病例对照设计、描述性研究和经验总结后，去除重复文献，共得到相关中文文献 51 篇，英文8 篇。通过查找全文、阅读、质量评价，排除其中的非随机对照试验、无对照组的临床实验文献，最终纳入 7 篇文献[9-15]，中文6篇，英文1篇，见表1。纳入文献的研究质量评价见表2。

表1 纳入研究文献资料的一般情况

表2 纳入文献质量

2.2 纳入文献的质量 文献纳入病例总数为282例。根据质量评价标准对文献进行质量评估，纳入的文献中，3篇文献质量为B级，4篇文献质量为 C 级。没有文献报告分配隐藏方案和样本含量的计算，也没有文献陈述使用了意向性分析。对文献出血率的偏倚性分析见图1。

图1 文献偏倚性分析

2.3 Meta分析结果

2.3.1 出血率 5项研究报道了两种抗凝方式下两组患者的出血例数，两组的异性分析结果均显示P>0.05，I2<50%，可认为多个同类研究具有同质性，所以选用固定效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析结果显示：与低分子肝素抗凝组相比，无肝素抗凝组能更好地降低出血率，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 无肝素抗凝和低分子肝素抗凝对患者出血率的影响

2.3.2 生存率 两项研究报道了患者的病死例数，两组的异质性分析结果均显示P>0.05，I2<50%，可认为多个同类研究具有同质性，Meta分析结果显示：两组患者病死率的差异无统计学意义(P>0.05)。见图3。

图3 无肝素抗凝和低分子肝素抗凝对患者生存率的影响

2.3.3 滤器使用时间 两项研究报道了患者的病死例数，两组的异质性分析结果均显示P>0.05，I2<50%，可认为多个同类研究具有同质性，Meta分析结果显示：两组滤器使用时间差异无统计学意义(P>0.05)。见图4。

图4 无肝素抗凝和低分子肝素抗凝对滤器使用时间的影响

3 讨论

3.1 纳入研究本身和本系统评价的局限性 经过对多个中英文数据库的搜索，只纳入了7篇公开发表的中、英文文献，可能存在文献收录不全。纳入的 7篇文献，均未提及样本含量的估计，如果样本含量过少，会降低试验结果的精确度，增加Ⅱ型错误的概率，因此会影响研究结论的准确性。没有文献报告随机方法、分配隐藏方案、样本含量的计算以及意向性分析，这可能导致这些研究的实施过程和测量过程存在一定偏倚。图1 的倒漏斗图显示不对称，提示存在发表偏倚，对本研究的可靠程度会有一些影响。尽管如此，本研究仍严格遵循系统评价中的Meta分析方法对纳入文献资料进行了分析和总结，旨在为今后临床实践以及开展相关研究提供参考和帮助。3.2 抗凝过程易受多种因素的影响 危重病患者如脓毒症休克等，可引起严重全身性炎性反应综合征(SIRS)，MODS可抑制骨髓的造血功能，表现为可逆或不可逆的外周血液成份异常： 白细胞升高或降低、 血小板减少、 红细胞减少、血细胞比容也减少、 血小板功能障碍等。有研究证实[6-7]：危重病患者还伴有凝血激活，抗纤溶先激活后抑制现象，抗凝血酶减少，体内呈高凝状态，广泛微血栓形成，以及创伤、术后大出血等， 均可消耗大量血小板，患者呈极高危出血状态。因此， 有效、 安全的抗凝已成为CRRT成功治疗这类危重病尤其是有出血倾向患者的关键。

3.3 无肝素抗凝对有出血倾向的患者行CRRT治疗时抗凝的积极影响 肝素是目前血液滤过中最常用的抗凝剂，但合并中、高危出血倾向的血透患者应用常规普通肝素抗凝可导致出血加重甚至死亡。低分子量肝素(Low molecular weight heparins，LMWH)是肝素的有效片段，主要通过抑制凝血因子Xa发挥抗凝作用，对抗凝血酶活性较弱，血小板影响少见，故出血危险性相对较低，是近年来临床常用的抗凝药物，而LMWH仅依靠肾脏清除。有研究表明：与肾功能正常的人群相比，肾功能不全患者应用LMWH会增加出血风险[16]，且LMWH不能被血液透析清除，这曾使LMWH的安全性受到质疑。

无肝素抗凝是在血滤前预先用肝素盐水充分浸泡滤器和管路，在血滤过程中间断用生理盐水冲洗，以达到抗凝效果，在有高危出血倾向的血滤患者中应用是一种安全有效的抗凝方法[17]。无肝素抗凝中，用肝素盐水浸泡管路，在血仿膜中含有带正电荷的二乙氨基乙基族(DEAE)，带正电荷的血仿膜可以吸附带有阴离子的肝素，当肝素溶液与血仿膜表面接触时，这种电荷作用使血仿膜主要以离子键的方式吸附、结合肝素，在其膜表面形成动态的、具有局部抗凝作用的微环境，吸附剩余的肝素经冲洗后不进入患者体内，因而不影响体内的凝血系统，减少出血。同时，治疗结束后血滤器及管路的凝血情况明显改善，减少了失血，因而增加了无肝素抗凝的安全性，同时又保证治疗的充分性。目前在临床上已被广泛应用于伴有高危出血倾向的病人。从无肝素抗凝和低分子肝素抗凝对有出血倾向的危重患者行CRRT治疗时抗凝效果的安全性和有效性的对比分析来看，无肝素抗凝可以提高抗凝效果，尤其是在改善患者的出血率和APTT方面效果显著，对生存率和滤器使用时间的影响两组差异无统计学意义。从本文 Meta 分析的结果显示，无肝素抗凝的效果更好。鉴于本次纳入文献的样本量相对较少，证据强度较低，因此有待于更多高质量、大样本的RCT提供更可靠的证据。

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Meta analysis of the effect of continuous blood purification by no heparin and low molecular weight heparin anticoagulation for critically ill patients with bleeding tendency

Ma Lili, Xu Hongmei

(ShandongBinzhouMedicalCollege,BinzhouShandong256600)

Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of anticoagulation therapy for critically ill patients with bleeding tendency with no-heparin anticoagulation and low molecular weight heparin anticoagulation for the continuous blood purification. Method The Pub Med, MEDLINE, RNAO, OVID, Web of Knowledge, Nursing Consult, EMbase, CBM disc, Wanfang Data and CNKI was searched to collect randomized controlled trials (RCTs) and quasi-randomized controlled trials (q-RCTs) which studied the effects of anticoagulation therapy for critically ill patients with bleeding tendency with no-heparin anticoagulation and low molecular weight heparin anticoagulation for the continuous blood purification. The quality of RCTs and q-RCT were critically appraised, and data were extracted by 2 reviewers independently. Meta-analyses were conducted for the eligible RCTs. Result 7 RCTs were included. The meta-analysis had showed that no heparin can reduce the incidence of bleeding for critically ill patients with bleeding tendency. Conclusion No-heparin anticoagulation was effective to prevent bleeding complications of anticoagulant therapy for critically ill patients with bleeding tendency.

No-heparin anticoagulation; Continuous blood purification; Low molecular weight heparin

山东省医药卫生科技发展计划项目(编号：2013WS0310)

马丽丽(1988-)，女，山东滨州，硕士研究生在读，护师，研究方向：护理管理

许红梅，E-mail：hmx58@163.com

R471,R472,R459.5

A

1002-6975(2015)23-2119-06

2015-07-20)

anticoagulation; Critically ill patients of bleeding tendency; Meta-analysis