龟鹿二仙胶巴布剂对化疗后患者白细胞减少的干预作用

王 珏 徐 凯 高聚伟 冉 冉 张卫平

龟鹿二仙胶巴布剂对化疗后患者白细胞减少的干预作用

王 珏 徐 凯 高聚伟 冉 冉 张卫平

化疗；白细胞减少；龟鹿二仙胶；巴布剂

恶性肿瘤的发病率和死亡率一直居高不下，并逐年上升。据美国国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）于2012年公布的全球范围内癌症死亡率和发病率的报告，新发病例数已增长至1409万，新发病率为57%；死亡人数从760万增至820万，死亡率分别为65%。化疗已成为癌症的重要治疗手段之一[1]。但化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，对机体的正常组织也造成损害，其常见的副作用为骨髓抑制，表现为血三系减少，尤以白细胞、粒细胞减少最为常见，往往使化疗难以达到所需的剂量强度和完成正常治疗所需的疗程，这成为癌症难治及复发、转移的原因之一。笔者采用龟鹿二仙胶治疗患者化疗后白细胞减少，取得较好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2012年10月—2013年10月符合诊断及纳入标准的大肠癌住院患者90例，随机分为治疗组45例，男32例，女13例，平均年龄（58.7±13.5）岁；结肠癌28例（术后23例），直肠癌17例（术后16例）；一线化疗方案12例，二线化疗方案33例；TNMⅢ期5例，Ⅳ期40例；对照组45例，男35例，女10例；平均年龄（56.5±15.7）岁；结肠癌24例（术后18例），直肠癌21例（术后21例）；一线化疗方案15例，二线化疗方案30例；TNMⅢ期3例，Ⅳ期42例。经卡方检验，两组患者性别、年龄、病种分布差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准 西医诊断参照中国抗癌协会编著《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[2]结直肠癌的诊断标准。临床分期标准参照美国癌症联合委员会编著《AJCC癌症分期手册》[3]中的结直肠癌的分期标准进行临床分期。中医辨证分型标准参照《现代中医肿瘤学》[4]大肠癌辨证分型中的脾肾亏虚证。

2 方法

2.1 治疗方法 两组均安排FOLFIRI方案化疗。两组均在化疗第一天开始使用巴布剂外敷神阙穴（脐部）。治疗组使用龟鹿二仙胶巴布剂（每帖含中药生药量为2g，药物组成为鹿角片、龟板、生晒参、枸杞，剂量比例依次为2:3:3:5；骨架成分为聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、二氯乙烯等成分，透皮剂为冰片；由武汉孚莱医药科技有限公司统一制作。）每2天更换1次，连用14天。对照组使用安慰剂巴布剂（安慰剂除不含有效中药成分外，其他骨架成分、透皮剂含量与龟鹿二仙巴布剂相同，在性状、气味、颜色等方面也完全一致），更换时间和方法同治疗组。

表1 两组中医症状积分比较（分，±s）

表1 两组中医症状积分比较（分，±s）

注：与化疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

组别治疗组对照组例数45 45 38 45 45 32治疗前化疗后第7天化疗后第14天治疗前化疗后第7天化疗后第14天总分15.1±6.4 19.9±6.1* 14.2±5.9△15.0±5.9 20.7±6.9* 15.8±6.2乏力5.2±2.3 5.5±1.4△3.8±1.5△△* 4.9±1.8 6.4±2.1* 5.3±1.8呕吐0.2±0.5 2.7±1.5* 0.4±0.8 0.3±0.8 2.9±1.8* 0.3±0.5便溏0.2±0.5 2.1±1.4* 0.3±0.7 0.2±0.8 1.9±1.2* 0.4±0.9自汗盗汗1.2±0.4 1.4±0.5 0.5±0.6△* 1.0±1.2 1.3±0.9 1.3±0.9纳差4.1±1.7 5.7±2.1* 2.5±1.4△* 3.9±1.9 5.9±2.8* 3.5±1.9

2.2 观察指标及方法 化疗前、化疗后第7、14天观察患者血白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NE）、中医症状和KPS评分[6]变化情况以及有无肝、肾功能损害及皮肤不良反应。若化疗后患者出现WBC＜2.0×109/L或NE＜1.0×109/L，停用巴布剂，予粒细胞集落刺激因子治疗，其数据不再进行统计分析。中医症状积分根据《中药新药临床研究指导原则》[5]进行评分。主要观察乏力、纳差、呕吐、便溏、自汗盗汗。KPS评分稳定率（%）=[（提高例数+稳定例数）/总例数]×100%。

2.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件。组内比较采用Wilcoxon（W）检验，组间比较采用Mann-witney检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组中医症状积分比较 化疗后第14天治疗组总积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中乏力、自汗盗汗、纳差症状改善尤为明显。见表1。化疗后第14天，治疗组7例，对照组13例，因WBC＜2.0×109/L或NE＜1.0×109/L予剔除。

3.2 两组化疗前后WBC、NE检测结果比较 治疗组化疗后第14天外周血WBC、NE均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组化疗前后WBC、NE水平比较（×109/L，±s）

表2 两组化疗前后WBC、NE水平比较（×109/L，±s）

注：与化疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05；WBC：血白细胞计数；NE：中性粒细胞

组别治疗组对照组例数45 45 38 45 45 32化疗前化疗后第7天化疗后第14天化疗前化疗后第7天化疗后第14天WBC 5.67±2.68 3.18±1.53** 4.82±2.13△5.81±2.57 3.32±1.78** 3.83±1.12* NE 4.11±2.04 1.82±0.93** 3.08±1.23△4.23±2.16 1.93±1.05** 2.23±1.12*

3.3 两组KPS评分及稳定率比较 化疗后第7天治疗组KPS评分稳定率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组KPS评分及稳定率比较（例）

3.4 不良反应 两组均未出现明显肝、肾功能损害，也未出现皮肤红、肿、热、痛、瘙痒、皮疹、皮肤破溃等不良反应，生命体征平稳。

4 讨 论

在化疗同时使用中医药，尽可能利用中医药增加化疗药物杀灭肿瘤细胞的疗效，减轻化疗毒副反应以保证化疗的正常进行是研究热点之一。李霞等[7]指出，大肠癌患者化疗后残余癌毒未清，加之化疗药毒多为热性，耗损阴精之势较为剧猛，极易形成气阴两伤、阴损及阳、脾损及肾的情况。屠德敬等[8]临床观察发现大肠癌患者化疗后多存在脾、肾等脏器功能受损、精气血亏虚、阴阳皆虚症状。

龟鹿二仙胶[9]为中医传统名方，明代（1569年）王三才所著的《医便》就有详细记载，该方由鹿角胶、龟板、人参、枸杞子组成。方中龟板、鹿角胶“二仙”为主药，均归肾经。《古今名医方论·龟鹿二仙膏》云“龟得天地之阴气最厚，善通任脉”，其腹甲为胶，能滋阴潜阳、补血。“鹿得天地之阳气最全，善通督脉”，其角为胶，能补肾阳、生精血。人参大补元气而生津。枸杞子益精生血。《医方考·虚损劳瘵门》云人参“善于固气”而枸杞子“善于滋阴”。四药合用，生精、益气、养血，阴阳并补，且补阴而无凝滞之弊，补阳而无燥热之害，属阴阳双补之剂。

林胜友等[10]以昆明种小鼠为观察对象，从凋亡及相关蛋白方面进行了研究，发现龟鹿二仙胶对化疗诱导骨髓CD34+细胞Cyt-CmRNA的表达有下调作用。认为龟鹿二仙胶对受化疗损伤的小鼠骨髓造血干细胞有明显的保护作用。进一步研究证实[11]，龟鹿二仙胶可以有效抑制化疗小鼠脾脏T淋巴细胞凋亡,减轻化疗后免疫功能受损，上调bc-12 mRNA表达、下调Caspase-3mRNA表达可能是其作用机理之一。

本研究发现，龟鹿二仙巴布剂能减轻癌症患者化疗后白细胞减少，改善中医症状，延缓患者KPS评分下降的趋势，同时在试验过程中未发现与龟鹿二仙巴布剂相关的不良反应，且此结果与前期完成的60例结果[12]相一致。龟鹿二仙胶巴布剂相较于口服及注射剂型药物，有使用方便、患者依从性较好、不良反应较少等优点，因而，龟鹿二仙巴布剂具有广泛的临床应用前景。

［1］Ferlay J，Soerjomataram II，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］.International journal of cancer Journal international du cancer，2014.doi:10.1002/ijc. 29210.

［2］中国抗癌协会.新编常见恶性肿瘤诊治规范［M］.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，2002：9-11.

［3］美国癌症联合委员会与国际抗癌联合会TNM委员会.AJCC癌症分期手册［M］.第7版.吉林：辽宁科技出版社，2010：8-10.

［4］陈锐深.现代中医肿瘤学［M］.北京：人民卫生出版社，2003：509-515.

［5］国家中医药管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：173-174.

［6］周际昌.实用肿瘤内科学［M］.第2版.北京：人民卫生出版社，2007：47-48.

［7］李霞，尹梅.肿瘤化疗后毒副反应的中药调理［J］.安徽中医临床杂志，2010，14（2）：98-99.

［8］屠德敬，赵海燕，谷建钟,等.75例大肠癌患者化疗前后中医证候变化临床研究［J］.中华中华中医药学刊，2009，27（8）：1678-1680.

［9］卢训丛.龟鹿二仙胶方义与应用述要［J］.湖北中医学院学报，1999，1（4）：77.

［10］林胜友，沈敏鹤，刘振东，等.龟鹿二仙胶抵抗化疗小鼠骨髓CD34+细胞凋亡的研究［J］.中国中医药科技，2008，15（3）：172-174.

［11］林胜友，沈敏鹤，陈健，等.龟鹿二仙胶抵抗化疗小鼠脾T淋巴细胞凋亡的实验研究［J］.中国中西医结合杂志2008，28（4）：339-342.

［12］王珏，魏澹宁，张卫平，等.龟鹿二仙胶巴布剂辅助治疗大肠癌患者化疗后骨髓抑制的临床观察［J］.中国中西医结合杂志2014，34（8）：947-951.

（收稿：2015-01-25 修回：2015-02-25）

浙江省中医药科学研究基金优秀青年计划（No.2012ZQ015）

浙江中医药大学附属第三医院肿瘤科（杭州 310005）

张卫平，E-mail：15325715566@189.cn