联合检测生化指标与肿瘤指标诊断肝细胞型肝癌

张慰 刘丹

联合检测生化指标与肿瘤指标诊断肝细胞型肝癌

张慰 刘丹

肝细胞型肝癌；谷氨酰转肽酶；肿瘤标志物

肝细胞型肝癌（hepaticellular carcinoma，HCC）是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，起病隐匿，进展迅速，病死率高[1]。检测血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen-125，CA125）肿瘤指标临床已应用于HCC的诊断与预后评价。总胆红素（totalbilirubin，TBil）、白蛋白（albumin，Alb）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）等生化指标在评价肝功能中亦有重要的临床价值。因此，本研究旨在联合检测多种生化指标与肿瘤标志物，以期为HCC的诊断提供更为可靠的临床数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2009年1月—2013年12月就诊于浙江省立同德医院首次确诊HCC患者88例临床资料。其中男58例，女30例，年龄42～67岁，平均（53.1±11.9）岁，病程2～73个月，平均（43.1±15.5）个月，均经活检穿刺或手术病理证实。其中合并乙型肝炎肝硬化43例，丙型肝炎肝硬化3例，混合型肝硬化12例；长期饮酒伴吸烟者27例，长期饮酒者12例，长期吸烟者28例。所有患者于入院后24h内，未行进一步治疗前完成血液标本采集。

本院同期肝硬化患者80例为肝硬化组，男55例，女25例，年龄40～70岁，平均（49.9±10.9）岁；其中病毒性肝炎62例，包括乙型肝炎51例，丙型肝炎11例，酒精性肝硬化8例，胆汁性肝硬化4例，隐源性肝硬化6例；中长期吸烟伴饮酒者37例，长期饮酒者12例，长期吸烟者5例。同期健康体检者40名为健康对照组，男25名，女15名，年龄40～70岁，平均（52.6±11.6）岁，均排除良恶性肝脏疾病；长期吸烟伴饮酒者10名，长期饮酒者6名，长期吸烟者9名。所有受检者均未合并其他原发性肿瘤或心肝肾等重要脏器慢性疾病。三组研究对象性别、年龄、吸烟史及饮酒史组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 观察指标及检测方法 生化指标定量检测：所有受检者于晨起空腹状态下抽取肘静脉血3mL注入干燥试管中，分离血清后备用。采用日立7600型全自动生化分析仪检测TBil、Alb、ALP、ALT、GGT，所需试剂均由雅培公司生产提供。生化指标正常上限分别为TBil＜19μmol/L，Alb＜35g/L，ALP＜135U/L，ALT＜40U/L，GGT＜50U/L。肿瘤指标定量检测：血清CA125、CEA及AFP水平检测采用化学发光免疫分析（chemiluminescence immunoassay，CLIA），检测仪器为雅培I2000化学发光仪，所用试剂及试剂盒均由雅培公司生产提供。所有受检者均抽取清晨空腹肘静脉血3mL，离心10min，提取血清，按照检测系统操作步骤进行检测并记录。3种肿瘤标记物的正常值上限分别为 CA125＜35U/mL，CEA＜5ng/mL，AFP＜20ng/mL，以超过正常值为阳性。

1.3 统计学方法 应用SPSS11.5统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s） 表示。分别计算各生化指标及肿瘤指标诊断HCC的灵敏度及特异性；单因素方差分析比较三组研究对象生化指标及肿瘤指标组间差异，提取有统计学意义的差异指标行LSD-t检验；计算生化指标与肿瘤指标联合检测诊断HCC的灵敏度及特异性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCC患者一般资料 首次确诊HCC 88例患者首发症状各异，缺乏特异性。其中乏力64例，腹痛43例，腹胀48例，腹泻6例，黄疸32例，发热22例，消瘦30例，消化道出血12例，消化道症状42例，肝癌结节破裂出血3例，肝外转移3例，无任何症状者2例。诊断Ⅰa期18例，Ⅰb期10例，Ⅱa期17例，Ⅱb期8例，Ⅲa期32例，Ⅲb期3例，中晚期患者居多[2]。

2.2 三组生化指标比较 三组ALT、ALP与GGT值组间差异有统计学意义（F=3.583，4.219，4.399，P均＜0.05），TBil及Alb值组间差异无统计学意义（F=-0.981，1.237，P均＞0.05）。HCC组与肝硬化组ALT、ALP与GGT值组间差异有统计学意义（t=2.443，1.986，2.321，P均＜0.05），与健康对照组比较差异亦有统计学意义（t=5.245，5.667，7.124，P均＜0.05）。肝硬化组GGT值与健康对照组比较差异有统计学意义（t= 2.971，P＜0.05）。见表1。生化指标ALP、ALT、GGT诊断HCC的灵敏度分别为56.8%、40.9%和72.3%，特异性分别为80.0%、52.5%和72.5%。

表1 三组生化指标比较（±s）

表1 三组生化指标比较（±s）

注：与HCC组比较，*P＜0.05；与肝硬化组比较，△P＜0.05；HCC：肝细胞型肝癌；TBil：总胆红素；Alb：白蛋白；ALP：碱性磷酸酶；ALT：谷丙转氨酶；GGT：谷氨酰转肽酶

组别HCC组肝硬化组健康对照组例数88 80 40 TBil（μmol/L）46.2±6.5 52.2±9.6 12.1±3.4 Alb（g/L）34.0±5.9 29.9±4.6 27.6±4.4 ALP（U/L）287.3±22.3 157.6±16.1* 76.5±9.0* ALT（U/L）88.8±11.0 59.9±8.8* 27.6±6.4* GGT（U/L）232.2±26.8 108.1±18.9* 34.7±6.2*△

2.3 三组肿瘤指标比较 三组CA125、CEA、AFP值组间差异有统计学意义（F=3.760，3.916，4.084，P均＜0.05）。HCC组与肝硬化组CA125、CEA、AFP值组间差异有统计学意义（t=2.997，6.523，3.667，P均＜0.05），与健康对照组比较差异有统计学意义（t=4.298，13.112，12.534，P均＜0.05）。肝硬化组与健康对照组三指标组间差异具有统计学意义（t=4.921，11.268，9.225，P均＜0.05）。见表2。肿瘤指标CA125、CEA、AFP诊断HCC灵敏度分别为50.0%、49.1%和73.9%，特异性分别为82.5%、82.0%和85.0%。

表2 三组肿瘤指标比较（±s）

表2 三组肿瘤指标比较（±s）

注：与HCC组比较，*P＜0.05；与肝硬化组比较，△P＜0.05；HCC：肝细胞型肝癌；AFP：血清甲胎蛋白；CEA：癌胚抗原；CA125：糖类抗原125

组别HCC组肝硬化组对照组例数88 80 40 CA125（U/mL）46.1±6.5 52.2±9.6* 13.4±3.3*△CEA（ng/mL）287.3±22.3 157.6±16.1* 2.5±0.8*△AFP（ng/mL）88.8±11.0 59.6±8.8* 6.5±1.9*△

2.4 生化指标联合检测肿瘤指标诊断HCC 以≥两项肿瘤指标阳性+一项生化指标阳性定义为联合检测阳性，其灵敏度与特异性见表3。以GGT与三项肿瘤指标CA125、CEA、AFP联合检测灵敏度最高，为88.6%，而ALT和GGT与三项肿瘤指标联合检测特异性一致，均为87.5%，均高于生化指标或肿瘤指标单因素检测结果。

表3 生化指标与肿瘤指标联合检测诊断HCC结果

3 讨 论

2008年HCC被列为世界上第三致命恶性肿瘤，起病隐匿，早期症状缺乏特异性，部分患者就诊时已近晚期，因此，早期诊断与治疗对HCC患者的预后至关重要。临床中多将AFP作为诊断HCC参考指标，有研究提示其诊断HCC的灵敏度仅为41%～65%，特异性约80%～94%[3]，而部分病毒性肝炎、肝硬化、转移性肝癌、胚胎源性肿瘤及孕妇等亦会出现AFP的假阳性[4]。因此，本研究旨在APF基础上，联合检测多项肿瘤指标与生化指标以提高诊断HCC的灵敏度、特异性及阳性率。

AFP检测对HCC诊断及预后评价尤为重要，与肿瘤大小及分期密切相关，各研究因纳入研究患者分期各有不同，研究结果所提示的灵敏度与特异性差异较大。Xu等[5]研究回顾性分析3050例HCC患者临床资料，研究结果显示以与本研究相同界值AFP＞20ng/mL为诊断HCC阳性标准，其灵敏度、特异性分别为69.74%和91.18%。而Liu等[6]回顾性分析977例HCC患者资料，平行试验研究结果提示CA125与AFP诊断HCC的灵敏度分别为90.9%和41.0%。本研究结果显示AFP与CA125诊断HCC的灵敏度分别为73.9%和50.0%，与Xu等[5]和Liu等[6]的大样本研究存在一定的差异。

CEA广泛存在于内配也起源的消化系统恶性肿瘤中，对HCC诊断具有辅助价值，而在肝炎、肝硬化等患者体内亦会出现不同程度血清水平升高。董欣敏等[7]研究显示，原发性肝癌患者体内CEA水平明显高于健康对照组，且阳性率为67.8%。而近年来就其灵敏度与特异性研究较少，这可能与该指标特异性较差有关。

生化指标的改变在HCC亦可出现。目前临床中无直接证据表明TBil与HCC明确相关，有研究提示胆红素与HCC的高死亡率密切相关。Alb对HCC的诊断价值亦有限，Teng等[8]的研究提示单独Alb检测对诊断HCC价值有限。本研究结果显示TBil及Alb亦不能用于鉴别诊断HCC与肝硬化，与上述研究结果一致。

GGT在健康成人、肝脏良性肿瘤及HCC患者体内均存在，而在健康成人体内血清水平较低。HCC患者出现的肝癌细胞逆分化与胚胎期相似，血清GGT水平会明显增高，因此，GGT可作为HCC的一种标志物，然其灵敏度仅为43.8%[9]，而本组资料GGT诊断HCC灵敏度为72.3%，明显高于该研究。苏炳森[10]研究了生化指标在多种肝病中的诊断价值，结果提示ALP在不同肝病患者体内由高到低顺序依次为肝癌、急性肝炎、肝硬化和慢性肝炎，认为其对肝癌具有较高的诊断价值，而ALT对肝癌无明确诊断价值。本研究结果表明ALT与ALP均可作为诊断HCC有价值的肿瘤指标，与苏炳森[10]的研究结果存在差异，这可能与本研究纳入患者多为中晚期HCC为主相关。临床中就ALP与ALT诊断HCC灵敏度与特异性的研究较少，本研究提示诊断HCC灵敏度以GGT最高，而特异性以ALP最高。

多项生化指标和肿瘤指标的检测对诊断HCC敏感性提高有一定的作用。研究[11]提示血清AFP与ALP-1、铁蛋白联合检测可使AFP阳性肝癌患者诊断率提高到96.7%。Teng等[8]的研究提示将Alb与AFP联合检测可提高诊断HCC的效能。吴敏娟等[12]将AFP、CEA、CA199和CA125四项肿瘤指标联合检测，以任何一项阳性为联合检测结果阳性，结果提示联合检测阳性率升高至91.78%。本研究将生化指标ALP、ALT、GGT分别与三项肿瘤指标联合检测，结果显示灵敏度与特异性均较单一指标检测提高，为临床HCC诊断提供了一定的参考。

HCC的早期诊断除血液学指标外，影像学检查亦非常重要。临床工作中需结合多种实验室检查，并与影像学检查相结合，以期早期诊断HCC，提供更为有效的治疗方法改善其预后。

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（收稿：2014-07-06 修回：2014-09-15）

浙江省立同德医院检验科（杭州 310012）

张慰，Tel：13738191364