COX-2及Ki-67与胃癌关系的研究进展*

吴丽凤， 陈朝元

(1.福建中医药大学;2.福建省人民医院消化内镜科，福建　福州　350122)



COX-2及Ki-67与胃癌关系的研究进展*

吴丽凤1， 陈朝元2

(1.福建中医药大学;2.福建省人民医院消化内镜科，福建福州350122)

环氧合酶-2 (Cyclooxygenase-2，COX-2)是环氧合酶同工酶中的一种诱导性酶，其在胃癌的发生、发展及预后中发挥重要作用，且选择性COX-2抑制剂(Cyclooxygenase-2 inhibitors, COXIBs)能有效地抑制胃癌发生发展,有望成为胃癌预防及治疗的有效药。Ki-67是人类增殖细胞核抗原，在胃癌中呈高表达，可反映肿瘤的增殖情况，但其与胃癌的病理特征及预后的关系目前尚存在争议。

胃癌；环氧合酶-2；Ki-67

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率34.5/10万，死亡率26.2/10万，居恶性肿瘤的第二位[1]，因其早期多无特异性症状，多数患者就诊时已属中晚期，治疗效果差，病死率高，因此早期诊断对提高胃癌患者的生存期及生存率至关重要。近十几年来随着免疫和分子生物学的发展，越来越多的胃癌肿瘤标志物被发现并用于临床，为胃癌的早期诊断做出了一定的贡献，已有研究表明COX-2和Ki-67与胃癌的发生发展密切相关，是胃癌重要的标志物，本文就COX-2、Ki-67与胃癌的关系作一综述。

1　COX-2

1.1COX-2的结构及功能环氧合酶(Cyclooxygenase COX)又称前列腺素过氧化物合成酶，是一种膜结合蛋白，是催化花生四烯酸合成前列腺素的关键限速酶，其有两种同工酶包括COX-1和COX-2。COX-2是诱导性酶，基因位于1号染色体q25.2-25.3, 基因启动子和增强子含多个反应元件，如NF-κB、CRE (cAMP responsive element)反应元件、CAAT增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein, C/EBP)反应元以及TATA盒等，其由604个氨基酸组成，大多数组织在生理情况下不表达，当在炎症、损伤、细胞因子、癌基因等刺激下可选择性表达。COX-2在胃癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中表达上调，并且与其预后密切相关。

1.2COX-2在胃癌发生发展中的作用机制

1.2.1致癌物质的激活COX-2在催化花生四烯酸转化为前列腺素E2(PGE2)的过程中可产生较多的氧自由基、活性氧，可使一些芳香胺(2-苯胺等)和其他化学物质发生共氧化反应而生成致癌物。

1.2.2抑制细胞凋亡胃癌组织中异常表达的COX-2可促使更多的花生四烯酸转化为PGE2，从而促进抗凋亡基因Bcl-2的表达，后者可通过阻止细胞色素C从线粒体向胞质释放而抑制细胞凋亡[2]。同时，选择性COX-2抑制剂塞来昔布可通过修复微小RNA-29c等途径抑制Bcl-2基因家族的表达，从而提高胃癌细胞凋亡率，对胃癌患者具有潜在的治疗作用，从另一面证实COX-2具有抑制细胞凋亡的作用[3]。

1.2.3促进细胞增殖细胞无限增殖是肿瘤发生的基础，研究[4]发现胃癌组织中的COX-2与细胞增殖抗原Ki-67表达呈正相关，提示COX-2具有促进胃癌细胞增殖的作用。同时，COX-2的代谢产物之一PGE2亦对胃癌细胞增殖起正调节作用[5]。学者MA等[6]还发现通过减少COX-2在SGC7901 和AGS胃癌细胞株中的表达可使胃癌的增殖显著降低，进一步证实COX-2具有促进细胞增殖的作用。

1.2.4促进胃癌血管及淋巴管形成血管及淋巴管的形成对胃癌发生、发展及转移起着重要的作用。COX-2可通过上调血管内皮生长因子(VEGF)及其受体Flt-1、Flk-1/KDR以及血管生成素-1及其受体Tie-2的表达促进肿瘤血管的形成[7]。关于COX-2与淋巴管生成的关系，Da 等[8]研究发现，在胃癌组织中COX-2与VEGF-C、淋巴结转移呈正相关，认为COX-2通过介导VEGF-C的过度表达来促进淋巴管的形成，最终促进癌细胞的转移。

1.2.5抑制免疫树突状细胞在体液免疫及细胞免疫中发挥重要作用，在肿瘤中的树突状细胞称为肿瘤浸润树突状细胞(TIDC)，COX-2的催化产物PGE2可抑制体内树突状细胞成熟, 保持该细胞长期处在未成熟状态，使其在肿瘤微环境中积累减少，因此减少了其对抗原的摄取，使CD8+T细胞对肿瘤细胞的免疫反应减弱，增加肿瘤细胞向引流淋巴结(TDLN)转移的可能性，从而加速肿瘤的进展[9]。此外,PGE2还可通过抑制中性粒细胞浸润及巨噬细胞活化导致机体抗肿瘤免疫机制受到抑制。

1.2.6增加肿瘤的侵袭性COX-2主要通过以下两个途径增加胃癌的侵袭性：第一，过度表达的COX-2可通过激活NF-κB使Snail基因表达增加，后者使介导细胞粘附作用的E-cadherin蛋白活性降低、抗转移功能减弱,从而提高肿瘤细胞的侵袭力[10]。第二，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一种蛋白水解酶, 主要降解细胞外基质成分, 在肿瘤转移中起重要的作用，研究表明[11-13]COX-2高表达可上调MMPs家族中的MMP-2、MMP-7、MMP-9的表达从而增加胃癌细胞的侵袭性，最终促进肿瘤的进展。

1.3COX-2与胃癌病理特征及预后的关系国内外研究[4,14]表明COX-2的表达与胃癌大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、TNM分期呈正相关，且COX-2阳性表达者5年生存率明显低于阴性表达者，可作为胃癌不良预后的独立因素。因此可以认为COX-2是胃癌患者预后的一个重要预测因子，今后可通过对胃癌术后标本行COX-2检测为患者的病情及预后评估提供依据。

1.4COX-2与胃癌前病变COX-2在正常胃黏膜中基本不表达，在胃癌及其癌前病变中均有一定程度的高表达。Hong等[15]对396例胃癌前病变患者胃黏膜进行COX-2检测发现其阳性率为52.5%，且在萎缩性胃炎、肠上皮化生、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变中COX-2阳性率逐渐升高，差异有统计学意义，认为COX-2在胃癌前病变癌变的过程中发挥重要作用。

1.5COX-2抑制剂与胃癌COX抑制剂包括非选择性及选择性COX-2抑制剂，流行病学调查表明COX抑制剂例如阿司匹林、布洛芬等可以降低胃癌的死亡率，并且近年来也有相关的meta分析[16]表明其对胃癌的发展有抑制作用。目前认为COX抑制剂主要通过以下三个方面来抑制胃癌：(1)促进细胞凋亡：它可以通过修复微小RNA-29c抑制Bcl-2基因家族的表达[3]、阻滞细胞周期进程、促进线粒体释放细胞色素C、激活凋亡信号通路关键酶半胱氨酸酶等途径[17]来促进细胞凋亡；(2)抑制细胞增殖：主要通过抑制增殖细胞核抗原PCNA的表达来抑制肿瘤细胞增殖[18]；(3)降低肿瘤侵袭性：COX抑制剂能够上调E-cadherin的表达以及下调VEGF的表达从而降低肿瘤的侵袭性[10,19]。但是，长期服用非选择性COX抑制剂可引起胃肠道不良反应，限制了其在临床中的应用。而COXIBs因其胃肠道不良反应少故成为目前肿瘤防治的研究热点。但无论是选择性还是非选择性COX-2抑制剂均有增加心血管疾病发病率的风险[20]，因此研究出高效、安全的特异性抗胃癌的COXIBs或将成为今后胃癌防治的重点。

2　Ki-67

2.1Ki-67的结构及功能人类的Ki-67基因定位于第10号染色体，由相对分子质量为345 000和395 000的两条多肽链组成,并由9 768bp和8 686bp 2个相连接mRNA所编码。Ki-67为大分子物质，位于细胞核内,其在细胞周期的G1后期开始出现, 在S期和G2期逐渐升高, M期达到高峰, 有丝分裂结束后迅速降解消失, G0期无表达，故Ki-67只在增殖期细胞中表达，而在静止期及休眠期细胞不表达。其半衰期仅1小时或者更短，因此可反映细胞的增殖情况。研究表明Ki-67在胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、喉癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，但是否可作为判断肿瘤预后的指标目前还存在争议。

2.2Ki-67与胃癌病理特征的关系大量研究表明Ki-67在胃癌组织中的表达明显高于癌旁组织或正常组织，但关于Ki-67与胃癌病理特征的关系，目前尚存在争议。有研究[21]发现随着肿瘤增大、分化降低、浸润加深、淋巴结转移数目增多、TNM分期递增、腹腔及远处转移的出现，Ki-67表达逐渐增高。但Saricanbaz等[22]却发现Ki-67表达与肿瘤大小、分化程度、浸润深度、淋巴结转移无关。而近年来关于Ki-67增殖指数(PI)与胃癌关系的研究有新的发现，Lee等[23]研究发现分化程度低、浸润深度较深、淋巴结转移增多、淋巴管浸润、远处转移的胃癌患者Ki-67增殖指数较低，与以往的结果相反。因此虽然Ki-67在胃癌中高表达，但其与胃癌病理特征的关系有待进一步研究，以便于根据Ki-67标记指数更好地指导临床。

2.3Ki-67与胃癌预后的关系关于Ki-67与胃癌预后的关系目前也尚存在争议。李亚卓等[21]发现Ki-67阳性的胃癌患者术后生存时间较阴性者短，认为Ki-67可作为评估胃癌及判断预后的指标。但Calik等[24]却发现Ki-67表达与胃癌患者生存期无关，不可作为胃癌预后的独立因素。近年来还有些研究结果与以往相反，Lee等[23]首次发现Ki-67增殖指数越高胃癌的侵袭性越低，预后越好，虽然这个发现有驳常理，但在关于结肠癌的研究中也有类似报道[25]，因此今后需要更大样本、多中心的研究来进一步证实Ki-67增殖指数与胃癌预后的关系，为判断胃癌患者预后提供依据。

2.4Ki-67与胃癌前病变异常增殖是胃癌发生的重要机制之一，既往有学者[26]发现从正常胃粘膜到胃粘膜肠上皮化生、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、肠型胃癌，Ki-67阳性率逐渐升高，且在胃粘膜肠上皮化生、低级别上皮内瘤变中单克隆性增生病变的Ki-67阳性表达率显著高于多克隆性增生的病变，说明在胃癌发生发展的早期阶段，Ki-67阳性表达率的差异可在一定程度上反映肿瘤性增生和反应性增生的区别，因此对胃癌前病变行Ki-67检测有助于对癌前病变癌变可能性的判断，可为胃癌的早期诊断提供依据，提高早期胃癌的检出率。

综上所述，COX-2与胃癌大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、TNM分期及预后等有关，因此对内镜下怀疑胃癌的活检组织行COX-2检测，可协助胃癌的诊断，同时可根据其表达情况为患者术前的病情评估提供参考；目前关于胃癌患者血清COX-2表达水平的研究较少，因此今后可对其进一步研究，有望再成为一个新的胃癌血清标志物，为胃癌的无创筛查做出贡献；COX-2抑制剂有抑制胃癌的作用，但目前用于临床的该类药物均有潜在心血管方面的风险，因此寻找高效、低毒的COX-2抑制剂或将成为今后的研究目标。Ki-67反应细胞的增殖情况，在胃癌中高表达，但其与胃癌病理特征、预后的关系尚存在争议，因此今后应要进行多中心、大样本的随机临床试验进一步证实。

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Progress in Association of COX-2 and Ki-67 with Gastric Cancer

WULi-feng1,CHENChao-yuan2

(1.FujianUniversityOfTraditionalChineseMedicine;2.DepartmentofGastroenterologicalEndoscopy,FujianProvincialPeople'sHospital,FuzhouFujian350004)

Cyclooxygenase-2 (COX-2), an inducible enzyme, plays an important role in the occurrence, development, and prognosis of gastric cancer. Selective COX-2 inhibitors (COXIBs) can effectively inhibit the development of gastric cancer, and it is expected to become effective drug that can prevent and treat gastric cancer. Ki-67, a human proliferating cell nuclear antigen, is highly expressed in gastric cancer and may reflect tumor proliferation. However, it remains controversial whether it is associated with pathological features and prognosis of gastric cancer or not.

Gastric cancer; Cyclooxygenase-2;Ki-67

陈朝元,主任医师，副教授，医学硕士。E-mail：349910380@qq.com

R735.2

A

1001-5779(2016)03-0488-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.03.055

2015-10-07)(责任编辑：刘仰斌)