1980～2015年硝氯酚中毒荟萃分析

徐升 夏永庆

[摘要] 目的 了解硝氯酚中毒临床表现，减少误诊、漏诊及延迟诊治，尽早规范治疗。 方法 病例来源：2000年1月～2015年12月楚雄州医院急诊科18例；1980年1月～2015年12月“中国知网（CNKI）”52篇168例；1980年1月～2015年12月Pubmed 1篇51例。总结硝氯酚中毒临床表现，评价救治方案，提出规范治疗建议。 结果 硝氯酚中毒以出汗、肌痛、CK升高为主要表现，误诊（占4.2%）、漏诊、延迟诊治（占54.8%）不同程度存在，致残率高（失明占28.0%；截瘫占11.9%），死亡率高（占32.7%）。以“冰僵”为临终表现占4.8%。目前无特效解毒剂。血液净化病例较少，但血浆置换显示良好应用前景。 结论 应熟悉硝氯酚中毒临床表现，早期诊断，及早规范治疗。重视早洗胃，早导泻，尽早血浆置换+血液灌流。

[关键词] 硝氯酚；中毒；诊断；治疗

[中图分类号] R595.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）09-0068-04

[Abstract] Objective To understand the clinical manifestations caused by niclofolan poisoning， reduce misdiagnosis and missed diagnosis and delayed diagnosis and treatment， standard treatment should be performed as early as possible. Methods Medical records： 18 patients from the emergency department of chuxiong yi nationality autonomous prefecture people's hospital from January 2000 to December 2015. 168 patients from 52 articles in the CNKI from January 1980 to December 2015. 51 cases from 1 article in Pubmed from January 1980 to December 2015. Clinical manifestation caused by niclofolan poisoning would be summarized， the treatment methods would be evaluated， standard treatment suggestions was proposed. Results The main clinical manifestations cased by niclofolan poisoning was sweating， myalgia， CK elevated， misdiagnosis（4.2%）， missed diagnosis and delayed treatment（54.8%） was exist to varying degrees， high morbidity（blindness was 28.0%； lower limb paralysis was 11.9%）， mortality was 32.7%. "Ice frozen" was 4.8%. There was no special antidote at present. Cases of blood purification was less， but plasma exchange showed a good application prospect. Conclusion The clinical manifestations caused by niclofolan poisoning should be understand. Early diagnosis and treatment as soon as possible. Gastric lavage and catharsis as early as possible should be attention， Plasma exchange + blood perfusion should be performed early.

[Key words] Niclofolan； Poisoning； Diagnosis； Treatment

硝氯酚是拜耳公司生产的治疗肺吸虫病的特效药之一，又名拜耳9015、羊肝酯，化学式分子式C12H6Cl2N2O6，分子量345，是一种无臭的黄色结晶性粉末，溶于丙酮、氯仿、二甲基甲酰胺，在乙醚中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，在氢氧化钠溶液中溶解，在冰醋酸中略溶。硝氯酚抑制体内三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶，使琥珀酸不能变为延胡索酸，从而使体内ATP生成减少。我国于1978年首次使用。兽用推荐剂量为3 mg/kg，人用推荐剂量为1.5 mg/kg，超过4 mg/kg可致中毒。硝氯酚中毒容易误诊、漏诊、延迟诊治，可导致截瘫、失明、死亡。现对楚雄州医院2000～2015年收治的18例、中国知网（简称“CNKI”）168例、“Pubmed”51例进行总结。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 楚雄州医院资料 2000年1月～2015年12月硝氯酚中毒患者共18例，均为农民。其中男10例，女8例；年龄最大80岁，最小2岁7个月，平均44岁；误服10例，自杀8例；服毒量300 mg～25 g，病史均由患者及家属提供，无毒物鉴定。均未查头颅CT、脑电图、肌电图、视觉诱发电位、眼底电生理及血管造影检查。平均住院9 d。洗胃8例（服毒12 h内就诊），血液灌流10例（灌流者死亡2例）。

1.1.2 中国知网（CNKI）文献 从CNKI以“硝氯酚”作为关键词，排外以文献病例总结的论文，不限年份检索到硝氯酚中毒病例报告52篇168例；男59例，女97例，性别不详12例；年龄3岁～60岁，服毒量300 mg～15 g。多为散发，时间跨度35年：2000年1月～2015年12月。其中1980～1989年5篇28例占16.7%；1990～1999年27篇98例占58.3%；2000～2009年11篇22例占13.1%；2010～2015年9篇20例占11.9%。其中眼科类杂志7种，报导29例占17.3%。

1.1.3 Pubmed文献 从Pubmed中以niclofolan作关键词不限年份只检索到一篇硝氯酚中毒文献，发表于1980年。在“硝氯酚对51例后睾吸虫病患者治疗试验”[1]一文中，法国人对51例来自东南亚难民给予硝氯酚1 mg/kg口服3次，每次间隔2 d。其中男29例，女22例，年龄6～58岁，16例为15岁以下儿童。

1.2方法

以楚雄州医院近15年收治18例为基础，综合“中国知网”病例报导52篇168例，Pubmed检索1篇51例，总结硝氯酚中毒的临床表现，评价治疗方案，提出建议。资料记载不详或未记载列入缺失值，故本统计学结果为低限值。

1.3统计学方法

以SPSS17.0统计学软件进行统计，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，否则以中位数M（Q25，Q75）表示。

2 结果

2.1 楚雄州医院资料

2.1.1 硝氯酚中毒特点 主要是大量出汗及肌肉酸痛。部分有皮肤潮红、发热、呕吐、腹痛、头昏、头痛、乏力、心慌、胸闷、烦燥、视力模糊、截瘫、抽搐 、强直痉挛、死亡。

2.1.2 理化检查 计量资料：CK中位数12800（2222， 26249）U/L；CK-MB中位数 288（123，543）U/L；LDH中位数2998（938，8086）U/L；HBDH中位数504（285， 1442）U/L；ALT中位数240（79，356）U/L；AST中位数659（223，1572）U/L。可见均有心肌酶显著升高，主要是CK；也有轻度肝酶升高，主要是ALT。2例心电图呈“窦性心动过速”。未观察到肾功能、胆红素、蛋白异常，骨髓抑制、凝血功能障碍、血糖、电解质紊乱、乳酸、血气、肌钙蛋白及心电图ST-T异常；部分病例尿中出现红细胞、潜血、蛋白。

2.1.3 治疗 服硝氯酚后12 h内入院患者8例均洗胃，超过12 h的10例患者未洗胃。给予生大黄导泻，维持水电解质平衡；予“还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱”保护肝脏解毒功能。予“地塞米松10 mg，QD或氢化可的松100 mg，QD”抑制炎症反应。灌流方法：股静脉穿刺置管，灌流时间每次2 h，每天1次，入院后连续灌流2 d，使用珠海健帆330灌流器。

2.1.4 特殊病例 （1）死亡4例 死亡率22%。其中灌流2例：1例男，13岁，服毒量500 mg，潜伏期24 h，就诊时间11 d；入院时APACHII评分15，死亡风险系数为29.61%；未洗胃，血液灌流2次，入院3 d死亡。1例男，59岁，服量3 g，潜伏期半小时，就诊时间1.5 h，洗胃，血液灌流1次，入院1 d死亡。另2例未行血液净化：服毒量分别为22 g、25 g，未洗胃，未行血液净化，入院第1天即死亡。临终前上述4例均表现为突发全身肌肉“坚硬如冰”（简称“冰僵”），意识丧失，面色口唇紫绀，牙关紧咬，握拳曲肘，下肢倦曲，心跳呼吸停止。心肺复苏时按压胸廓难以下陷，气管插管时因头颈僵硬无法开放气道，浅静脉受僵硬影响滴速变慢或停止，心电呈静止状，救治措施无法展开。临床死亡后全身不缓解，施力无改变。持续时间10～20 min以上。因尸体处置送走，未完整观察过“冰僵”持续时间。（2）视力模糊5例 其中1例女，50岁，服硝氯酚600 mg，症状潜伏期1 h，口服洗胃，服毒后20 h入院，给血液灌流1次。出汗、肌肉酸痛逐日减轻，CK及ALT逐日降低。入院15 d后视物模糊。眼科会诊：视力不可查，2 m仍可数指，双眼外眼好，角膜透明，前房中深，晶状体透明。眼底：双眼视盘过清，色略淡，C/B=0.2，血管径清，黄斑结构清，未见出血、渗出等。视野检查报告：平均敏感度10 db，总丢失量468 db，平均丢失量6 db；平均缺损10 db；盲点检测0/8；修正率0/8。（3）截瘫1例 男，46岁，服硝氯酚300 mg，症状潜伏期4 h，未洗胃，双下肢麻木疼痛9 d后无力2 d；有大小便失禁，于服毒第10天入院。入院时T12以下驰缓性瘫痪及感觉障碍，其平面进行性向上发展。未行血液净化。未行头CT检查，入院第1、2、13天3次腰穿脑脊液检查压力12 cm水柱，外观清亮；常规生化正常，细胞学呈“中性粒细胞增多反应”。MRI示：T9～L1脊髓肿胀，见条片状长T1长T2信号，边缘不清，信号不均；S2骶管内见1.4×1.6长T1长T2信号；增强扫描无强化。诊断“感染性脊髓炎”，予抗感染及维生素B1、B12等治疗13 d无效转院。

2.2 中国知网（CNKI）文献

2.2.1 硝氯酚中毒地区分布 内蒙古25例（14.9%），黑龙江46例（27.4%），辽宁9例（5.4%），河北11例（6.5%），青海15例（8.9%），宁夏4例（2.4%），浙江19例（11.3%），山东5例（3.0%），四川14例（8.3%），云南8例（4.8%），山西2例（1.2%），安徽2例（1.2%），北京1例（0.6%），新疆1例（0.6%），吉林1例（0.6%），甘肃3例（1.8%），贵州2例（1.2%）。见封三图3。

2.2.2 硝氯酚中毒身份分布 儿童37例占22.0%；学生28例占16.7%；农牧民6例占3.6%；不详97例占57.7%。

2.2.3 硝氯酚中毒就诊时间统计 6 h以内就诊22例（13.1%）、6～12 h就诊4例（2.4%）、12～24 h就诊7例（4.2%）、1 d就诊4例（2.4%）、2 d就诊34例（20.2%）、3 d就诊18例（10.7%）、1周内就诊22例（13.1%）、1周以上就诊7例（4.2%）、不详50例（29.8%）。

2.2.4 硝氯酚中毒临床表现多样 其中曾误诊“格林巴利综合征”7例占4.2%。服毒至诊治的时间：12 h内26例占15.5%，12 h后92例占54.8%，记录不详50例，占29.8%。致残率高（失明47例占28.0%；瘫痪20例占11.9%）；死亡率高（55例占32.7%）。以“冰僵”为临终表现8例占4.8%。见封三图4。

2.2.5 硝氯酚中毒眼损害 光感消失38例（22.6%）；瞳孔对光反射消失35例（20.8%）；瞳孔散大36例（21.4%）；视野向心性缩小，生理盲点扩大，呈管状视野9例（5.4%）；视网膜呈青灰色、视盘色泽苍白，周边视网膜色淡，视网膜动脉变细35例（20.8%）；视网膜静脉迂曲34例（20.2%）；视乳头水肿49例（29.2%）；黄斑中心凹反光消失34例（20.2%）；眼底点状出血22例（13.1%）；视觉诱发电位呈熄灭型6例（3.6%）；眼底电生理信号消失（图形、闪光VEP示各波消失）7例（4.2%）；电视野周边不规则缺损、眼底血管荧光造影检查早期正常，晚期见广泛供血不足、视网膜中央动脉堵塞和萎缩性改变3例（1.8%）；视神经萎缩36例（21.4%）。

2.2.6 硝氯酚中毒检查异常统计 （1）定量资料（有记载的统计） CK中位数4344（967，7425）U/L（10例）；CK-MB中位数131（94，333）U/L（9例）；LDHK中位数841（757，1431）U/L（9例）；HBDH中位数929（544， 1269）U/L（8例）；ALT中位数200（138，215）U/L（28例）；AST中位数 529（236，694）U/L（16例）；1例肌红蛋白2000U/L[2]，另1例肌酐450 μmol/L[3]。（2）定性资料 尿红细胞9例（5.4%）、尿白细胞5例（3.0%）、尿蛋白15例（8.9%）、尿潜血6例（3.6%）、脑脊液检查4例正常（2.4%）；心电图：心律失常11例（6.5%）、ST-T改变9例（5.4%）、传导阻滞9例（5.4%）。脑电图4例异常（2.4%）：广泛重度异常，背影波慢化，额区尖、尖慢波多次发放[2，3]。肌电图1例异常（0.6%）：四肢体感诱发电位异常[2]。头CT 4例异常（2.4%）：脑白质内普遍低密度与皮质相称呈花斑状，脑沟池消失，脑室变小，中线结构居中[2，4-7]。头MRI异常2例（1.2%）：T2WI及flair序列见双侧半卵圆中心信号略高[5，8]。尸体解剖4例异常（2.4%）：①神经系统：大体观：脑体积扩大，脑膜紧张，脑组织水肿，脑回变平，脑沟变浅，脑表面血管扩张充血。小脑腹侧可见枕大孔压痕。小脑扁桃体变成圆锥形。视神经变粗，质软。镜下观：脑神经细胞肿胀，细胞间隙变大，白质呈空网状，可见较大圆锥空隙，以海马处明显，脑血管扩张充血，偶见血管周围红细胞漏出。视神经明显水肿，空泡变性；②肝：肝细胞肿大，变性坏死；③脾：脾血管内皮细胞肿胀，增生，内皮细胞下有均匀粉染的玻璃状物质；④心肾：心肌细胞，肾小管上皮细胞变性[9-11]。毒物鉴定1例阳性（0.6%）：吃剩的药片检出与硝氯酚一致的特征峰，呕吐物中检出硝氯酚成份，肝组织及尿液中均检出硝氯酚代谢产物[11]。

2.2.7硝氯酚中毒救治手段 ①清除毒物：催吐26例占15.5%；洗胃62例占36.9%；导泻39例占23.2%；利尿23例占13.7%。血液净化组无失明、截瘫、死亡病例，血液透析3例占1.8%[3，12，13]；血流灌流1例占0.6%[14]；血浆置换2例占1.2%[2，15]。②药物治疗：糖皮质激素57例占33.9%，维生素48例占28.6%，甘露醇39例占23.2%；有人试用“硫代硫酸钠、氯化镁、阿托品、极化液、多烯磷脂酰胆碱”，疗效存在争议。

2.3 Pubmed文献

51例均无死亡、失明、截瘫病例。部分有嗜睡、疲劳、腹泻、呕吐、腹痛、肌痛、关节痛、头痛、出汗。部分查谷丙转氨酶、嗜酸性粒细胞、尿蛋白、胆红素、尿素氮轻度升高。中毒症状持续短暂，1周后均消失[1]。

3 讨论

3.1 资料评价

楚雄州医院资料量少，但相对较详实。CNKI及Pubmed部分均为病例报告，部分资料有缺失。原因：①医生认识不足，未予观察记载。②问诊体检不仔细；③患者表达能力欠缺，供史不详；④个人观点或篇幅原因，未列入文献。

3.2 硝氯酚中毒临床表现总结

①一般症状：主要是恶心、呕吐、腹痛、出汗多、肌肉痛、乏力。部分有皮肤潮红、关节持续性剧烈酸痛、心慌、胸闷、头昏、烦燥等。②脑损伤表现：肌痉挛、抽搐、强直。肌红蛋白及CK升高。临终前肌肉强直痉挛呈“冰僵”表现。③脊髓损伤表现：下肢进行性上行性瘫痪、尿便潴留。脊髓损伤平面上升到胸髓可导致周围性呼吸肌麻痹而死亡。④眼损伤表现：视力下降、管状视野、失明、瞳孔散大、直接间接对光反射消失、视神经萎缩、眼底动脉变细，眼底静脉迂曲，视觉诱发电位呈“熄灭型”。一旦到失明程度则很难恢复[14]。⑤部分尿中有红细胞、潜血、蛋白，除药物所致尿路损伤外，可能与导尿有关。

3.3 硝氯酚中毒的病理生理

3.3.1 神经系统是硝氯酚中毒的主要靶点 硝氯酚是脂溶性物质，易对含有脂质的神经系统造成损伤[16]。①脊髓损害：进行性上行性下肢瘫痪发展累及胸髓，导致呼吸肌麻痹，周围性呼吸衰竭死亡。②脑损害：癫痫大发作或“冰僵”：由弥漫性脑肿胀引起广泛痫性放电作主导，全身横纹肌在乳酸协同下，拮抗肌呈持续性强直痉挛，在强直痉挛与其继发损害之间相互作用，形成恶性循环，最终导致中枢性加外周性呼吸循环衰竭而死亡。③视神经损害：硝氯酚抑制琥珀酸脱氢酶，阻断三羧酸循环，影响视网膜、视神经通路的能量代谢，使细胞的氧化磷酸化偶联作用解除，眼底血管变细、局部缺血、微循环障碍，致视网膜受损及视神经萎缩。

3.3.2 硝氯酚中毒可致CK-MB升高 骨骼肌和脑组织中含有相当量的CK-MB，痫性活动累及肌肉或导致缺氧性心肌损害时可致其升高。脑细胞中还有CK-BB，而目前所测CK-MB同工酶没有排除CK-BB。故脑损伤时可出现由CK-BB成分引起的CK-MB测值升高[17]。

3.3.3 肝脏不是硝氯酚中毒的主要靶点 在死亡及致残病例未观察到肝酶明显异常，血白蛋白及胆红素无异。

3.3.4 “冰僵”是硝氯酚中毒的特异表现 肌僵硬是持续性拮抗肌收缩所致，肌肉触之如石。我院病例一旦出现“冰僵”即刻死亡。文献病例中8例有“冰僵”表现，占调查病例的4.8%。文献未见规律的电解质紊乱；我院资料也无电解质紊乱证据。机制：①全身横纹肌长时间痉挛、抽搐，导致乳酸堆积，是肌强直痉挛的协同因素。②据尸体解剖所见，“脑组织弥漫性肿胀，血管周围渗出”，可导致广泛持久的痫性放电，全身拮抗肌强直痉挛。临床死亡后痫性活动可能停止，乳酸堆积成为维持肌肉强直痉挛的重要因素。冰僵时输液不入，可能与全身肌肉强直痉挛，回心血量增加，心搏停止，血管腔内高压有关。此外是否有心肌痉挛存在，由于冰僵发病突然，缺乏影像监测证据。

3.3.5 皮肤潮红出汗、肌肉疼痛乏力的机制 肌肉痉挛或抽搐，产热增多，启动散热机制所致。

3.4 疗效评价

硝氯酚中毒无特效解毒剂。文献中血液透析病例均无死亡[3]。但从理论上说，硝氯酚是小分子物质，分子量345，属脂溶性物质，不溶于水，血液透析不能清除[2]。血液灌流可清除毒物，但清除效率不高。我院灌流10例，死亡2例，灌流后死亡率20%。董晓丰等[15]及翟松会等[2]报道血浆置换，虽然病例数不多，但从理论及实践均提示：血浆置换是硝氯酚中毒的最佳选择[2，15]。

3.5 规范诊疗

3.5.1 早期清除毒物 早期催吐、洗胃、导泻；早期血液净化治疗。血液净化方式首选血浆置换，次选血液灌流；或包含血浆置换的其他杂合方式[2，15]。

3.5.3 采用物理降温 忌用M受体阻滞剂（阿托品等）抑制汗腺分泌[3，12]。

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（收稿日期：2016-01-23）