生长分化因子-15血清水平与急性心肌梗死相关性研究*

罗东雷，郭靖涛，李拥军，周　江△，赵志国，刘　彤，张　磊，侯艳春，李　玲

(1.承德市中心医院/承德医学院第二附属医院心血管内科，河北承德 067000；2.河北医科大学第二医院心内科，河北石家庄 050000；3.承德市中心医院/承德医学院第二附属医院检验中心，河北承德067000)



生长分化因子-15血清水平与急性心肌梗死相关性研究*

罗东雷1，郭靖涛1，李拥军2，周江1△，赵志国3，刘彤1，张磊1，侯艳春1，李玲1

(1.承德市中心医院/承德医学院第二附属医院心血管内科，河北承德 067000；2.河北医科大学第二医院心内科，河北石家庄 050000；3.承德市中心医院/承德医学院第二附属医院检验中心，河北承德067000)

[摘要]目的探讨生长分化因子-15(GDF-15)血清水平与急性心肌梗死(AMI)的相关性，为AMI的预后评价提供研究依据。方法选取2013年9月至2015年1月在承德市中心医院心血管内科诊断为AMI(AMI组)和非冠心病(NCHD，NCHD组)的汉族患者，共计192例，收集临床资料，测定生化指标及GDF-15血清水平。结果与NCHD组比较，AMI组患者年龄、吸烟、血糖(Glu)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平差异均有统计学意义(P<0.05)；AMI组GDF-15血清水平明显高于NCHD组(P<0.01)；AMI组GDF-15血清水平与Glu、TC、LDL-C、hs-CRP呈强正相关性。结论GDF-15水平的升高与AMI有明显相关性，GDF-15可作为一种心肌梗死监测指标。

[关键词]急性心肌梗死；生长分化因子-15；酶联免疫吸附测定

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病的一种急性事件，是急性冠状动脉综合征的危重类型，是心肌缺血性坏死。临床表现有持续性胸骨后剧烈疼痛，并常常伴有濒死感、发热，辅助检查白细胞计数和血清心肌坏死标记物增高及心电图有进行性改变，其发病率及病死率逐年升高，近年来研究发现生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)血清水平的升高与多种心脏疾病及不良预后有独立相关性，并有学者提出GDF-15是心血管系统的一种保护性因子，国内外对于血清 GDF-15 水平在AMI患者中是否升高的相关研究较少，本研究通过测定AMI与非冠心病(non coronary angiography diaese，NCHD)患者的GDF-15血清水平，探讨GDF-15血清水平是否与AMI有关，为AMI的预后评价提供研究依据。

1资料与方法

1.1 一般资料选取2013年9月至2015年1月在承德市中心医院心血管内科住院，诊断为AMI(AMI组，n=120)和NCHD(NCHD组，n=72)的汉族患者，共计192例，均行冠状动脉造影检查，其中AMI组：男70例，女50例；NCHD组：男35例，女37例。(1)AMI诊断标准：根据2007年美国心脏协会(AHA)对于AMI发表的统一定义，心肌坏死标志物(首选cTn)升高和(或)下降，并且至少其中一个值的升高超过参考正常上限99百分值，同时至少伴有以下证据之一，心肌缺血的症状；心电图提示新发缺血性改变，如新发ST-T改变或新发左束支传导阻滞；心电图提示新发病理性Q波形成；影像学证据提示新发存活心肌丢失或新发室壁运动异常。(2)NCHD诊断标准：冠状动脉造影提示冠状动脉未见明显狭窄性病变。排除标准:先天性心脏病、3个月内经皮冠状动脉介入手术史、心脏手术史、肝肾功能不全、恶性肿瘤病史、急性肺栓塞、脑出血或脑梗死、各种感染的急性期。本课题已经通过河北省承德市中心医院伦理医学委员会批准，患者均自愿参加试验，并且由患者本人签署知情同意书。

1.2方法所有入选的研究对象均计算体质量指数(BMI)。采集空腹静脉血标本，检测血糖(Glu)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及高敏C反应蛋白(hs-CRP)，AMI患者发病24 h采集血标本，冷藏于4 ℃条件下，用离心机以3 500 r/min离心15 min，收集血浆，置于-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linkednk immunosorbent assay，ELISA)检测GDF-15血清水平。

2结果

2.1两组患者的一般特征比较AMI组120例患者中包括急性ST段抬高型心肌梗死(n=98)及急性非ST段抬高型心肌梗死(n=22)；与NCHD组比较，AMI组患者年龄、吸烟、Glu、TC、TG、LDL-C水平差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者GDF-15水平的比较AMI组GDF-15血清水平为(1 754.60±437.10)ng/L，NCHD组GDF-15血清水平为(685.00±221.50)ng/L， AMI组明显高于NCHD组(P<0.01)，见表1。

2.3AMI组GDF-15水平与生化指标的相关性分析GDF-15血清水平与Glu、TC、LDL-C、hs-CRP呈强正相关性(P<0.01)；GDF-15血清水平与UA、Cr、TG、HDL-C无明显相关性(P>0.05)，见表2。

表1　　两组患者一般特征及GDF-15血清水平比较

表2　　AMI组GDF-15与生化指标的相关性分析

3讨论

GDF-15属GDFs家族，是转化生长因子-β(transforming growth factorβ，TGF-β)超家族成员之一[1]，GDF-15水平在存在妊娠及肿瘤、神经元损伤、骨骼肌发育异常等多种疾病时增高，并且还参与心脏疾病的演变过程，在心脏急性缺血和缺血再灌注损伤、心肌肥厚及心力衰竭等病理过程中GDF-15升高，并可能发挥保护性作用。生理条件下仅在胎盘组织中有较高水平的表达；而在其他脏器中表达水平较低；在心肌组织表达量微乎其微[2]。GDF-15大部分在包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨嗜细胞及脂肪细胞中表达，当在氧化应激条件下，氧化的LDL和促炎刺激因子则会使巨噬细胞中的GDF-15表达升高[3]，并主要由脂肪细胞表达并分泌，GDF-15被表达和分泌后，反过来抑制脂肪细胞的分化[4]。GDF-15在活化后的巨噬细胞中高度表达，促使GDF-15成熟蛋白在具有相应疾病状态的人体血清中明显增高，例如GDF-15在心脏、肺脏、肾脏、肝脏中大量表达，主要由手术、毒物、缺血、代谢性酸中毒等因素损伤该脏器有关[4-5]。近年来有学者提出GDF-15可能是一个能够识别心室肥厚或高血压性心脏病的标记物[6]，并有研究得出高血压的患者和健康人相比，在室间隔厚度、左心室后壁厚度、血清去甲肾上腺素水平及左心室质量方面，与GDF-15升高的水平呈正相关的结果[7]。以上结果表明，GDF-15是一种由应激产生的蛋白并且具有细胞保护作用。近年来研究发现GDF-15血清水平的升高与多种心脏疾病及不良预后有独立相关性，并有学者提出GDF-15是心血管系统的一种保护性因子[8]。GDF-15与心力衰竭、冠心病、房颤、糖尿病、癌症的发展息息相关，并有研究发现与认知功能障碍也有一定关系[9-10]。

GDF-15血清水平对于患者的危险分层可以指导高危患者的治疗选择，有研究表明，对于非ST段抬高型心肌梗死患者经过两年的随访，GDF-15基础水平大于1 200 ng/L组可以从介入治疗中获益，而小于1 200 ng/L组无明显差别[11]。说明GDF-15的分泌功能对患者预后有一定预测作用。在冠心病的发展中，随着病情的加重，血清GDF-15水平逐渐升高，提示患者冠心病急性心脏事件的发生与 GDF-15 水平和炎症反应的进展密切相关[12]，并且GDF-15对于急性ST段抬高型心肌梗死的患者发生心力衰竭或死亡有较强的预测性[13]，有研究表明，GDF-15可能是AMI的独立危险因素[14-15]。

本研究测定GDF-15血清水平，主要对AMI和NCHD患者进行了比较，除了AMI这一应急因素外，排除了心、肺、肾、肝等脏器有手术、中毒、炎症等损害因素的患者，观察患者一般特征及GDF-15血清水平。结果发现，AMI组与NCHD组患者年龄、吸烟、Glu、TC、TG、LDL-C水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。这符合目前流行病学调查，心肌梗死发生率随年龄增大，发病率升高的特点，且心肌梗死的发生与吸烟、血脂异常相关。本实验对AMI组GDF-15水平与生化指标进行相关性分析，结果发现GDF-15血清水平与Glu、TC、LDL-C、hs-CRP呈强正相关性(P<0.01)，此结果与Vila等[16]研究的部分结果相一致。AMI组GDF-15血清水平为(1 754.60±437.10)ng/L，明显高于NCHD组(685.00±221.50)ng/L，且差异有统计学意义(P<0.01)，表明GDF-15水平的升高与AMI有明显相关性，对于GDF-15作为一种心肌梗死监测指标，有一定应用前景。

参考文献

[1]Ago T,Sadoshima J.GDF15,a cardioprotective TGF-beta superfamily protein[J].Circ Res,2006,98(3):294-297.

[2]Hsiao EC,Koniaris LG,Zimmers-Koniaris T,et al.Characterization of growth-differentiation factor 15,a transforming growth factor beta superfamily member induced following liver injury[J].Mol Cell Biol,2000,20(10):3742-3751.

[3]Moore AG,Brown DA,Fairlie WD,et al.The transforming growth factor-ss superfamily cytokine macrophage inhibitory cytokine-1 is present in high concentrations in the serum of pregnant women[J].J Clin Endocrinol Metabolism,2001,85(12):4781-4788.

[4]Mika Y,Kitagawa T,Okawa K,et al.Phenylenediamine derivatives induce Gdf-15/mic-1 and inhibit adipocyte differentiation of mouse 3t3-l1 cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,417(1):294-298.

[5]Zimmers TA,Jin XL,Edward CH,et al.Growth differentiation factor-15:induction in liver injury through P53 and tumor necrosis factor-independent mechanisms 1[J].J Surg Res,2006,130(1):45-51.

[6] Hanatani S,Izumiya Y,Takashio S,et al.Growth differentiation factor 15 can distinguish between hypertrophic cardiomyopathy and hypertensive hearts[J].Heart Vessels,2014,29(2):231-237,2014.

[7] Xu XY,Nie Y,Wang FF,et al.Growth differentiation factor(GDF)-15 blocks norepinephrine induced myocardial hypertrophy via a novel pathway involving inhibition of epidermal growth factor receptor transactivation[J].J Bio Chem,2014,289(14):10084-10094.

[8]Turner AM,Thickett DR.Molecular determinants of acute muscle wasting in the ICU:a role for growth and differentiation factor-15?[J].Crit Care Med,2013,41(4):1141-1142.

[9] Lindahl B.The story of growth differentiation factor 15:another piece of the puzzle[J],Clin Chem,2013,59(11):1550-1552.

[10]Wallentin L,Hijazi Z,Andersson U.et al.Growth differentiation factor-15,amarker of oxidative stressand inflammation,for risk assessment in patients with atrial fibrillation:insights from the apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial[J].Circulation,2014,130(21):625-634.

[11]Wollert KC,Kempf T,Lagerqvist B,et al.Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Circulation,2007,116(14):1540-1548.

[12]杨军，谭芳，王苏燕，等．急性心肌梗死患者外周血GDF15水平表达上调[J]．中南医学科学杂志，2012，40(6)：572-574．

[13]Lin JF,Wu S,Hsu SY,et al.Growth-differentiation factor-15 and major cardiac events[J].Am J Med,2014,347(4):305-311.

[14]Kempf T,Björklund E,Olofsson S,et al.Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction[J].Eur Heart J,2007,28(23):2858-2865.

[15]Wollert KC,Kempf T,Peter T,et al.Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Circulation,2007,115(8):962-971.

[16]Vila G,Riedl M,Anderwald C,et al.The relationship between insulin resistance and the cardiovascular biomarker growth differentiation factor-15 in obese patients[J].Clin Chem,2011,57(2):309-316.

Correlation of serum level of growth differentiation factor-15 with acute myocardial infarction*

LuoDonglei1，GuoJingtao1，LiYongjun2，ZhouJiang1△，ZhaoZhiguo3，LiuTong1，ZhangLei1，HouYanchun1，LiLing1

(1.DepartmentofCardiolgy,ChengdeMunicipalCentralHospital/SecondAffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde,Hebei,067000,China;2.DepartmentofCardiolgy,SecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang，Hebei050000，China；3.LaboratoryCenter，ChengdeMunicipalCentralHospital/SecondAffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde,Hebei067000,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the correlation between serum growth differentiation factor-15(GDF-15) level and acute myocardial infarction(AMI) to provide a basis for the prognostic evaluation of AMI.MethodsTotally 192 Han patients with AMI(AMI group) and non-coronary heart disease (NCHD,NCHD group) diagnosed in Chengde Municipal Central Hospital from September 2013 to January 2015,were selected and their clinical data were collected.The biochemical markers and serum GDF-15 level were detected.ResultsComparing the AMI group with the NCHD group,differences in the patients′ age,smoking,blood glucose(Glu),TC,TG,LDL-C levels had statistical significance(P<0.05);the serum GDF-15 level in the AMI group was significantly higher than that in the NCHD;serum GDF-15 level was positively correlated with TC,LDL-C,hs-CRP and Glu in the AMI group.ConclusionThe increase of serum GDF-15 level is obviously correlated AMI，therefore GDF-15 can serve as an indicator for monitoring myocardial infarction.

[Key words]acute myocardial infarction;growth differentiation factor-15;enzyme-linked immunosorbent assay

doi:论著·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.013

基金项目：河北省医学科学研究重点课题计划(20120483,ZD20140455)。

作者简介：罗东雷(1982-)，主治医师，硕士研究生，主要从事心血管内科疾病的诊治研究。△通讯作者，E-mail：cdzhoujiang@163.com。

[中图分类号]R541.4

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)18-2491-03

(收稿日期：2015-11-30修回日期：2016-03-15)