视网膜母细胞瘤的治疗、基因组学和表观基因组学研究进展

宋文凭，邵荣光，李亮

(中国医学科学院&北京协和医学院 医药生物技术研究所肿瘤室，北京 100050)

视网膜母细胞瘤的治疗、基因组学和表观基因组学研究进展

宋文凭，邵荣光，李亮Δ

(中国医学科学院&北京协和医学院 医药生物技术研究所肿瘤室，北京 100050)

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是一种好发于婴幼儿的最常见的眼内恶性肿瘤，严重危害患儿的视力、眼球甚至生命。我国的RB患儿多为高风险晚期，多数患儿不得已采用眼球摘除术，严重影响日后生存质量。RB是第一个发现的与基因改变有关的疾病，视网膜母细胞瘤基因1(RB1)及其等位基因的失活是RB发病的首要原因。近年来研究表明，RB的发生发展与基因组及表观基因组均有很大的关系。现对RB治疗概况及其基因组学、表观基因组学研究进展做一综述。

视网膜母细胞瘤；治疗；基因组学；表观基因组学

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是一种多发于婴幼儿的眼内恶性肿瘤，新生儿发病率基本恒定在1/15000～1/20000，全世界每年大约有9000例新增患者[1]。我国人口出生率高，每年新增患者约为1100人，且84%为晚期高风险患者[2]。RB根据其患眼可分为单侧发病和双侧发病，在所有患者中，单侧所占比例比较高，约为双侧的2倍，极少一部分双侧患儿合并颅中线上的松果体肿瘤称为三侧性RB；根据其遗传性又可分为遗传型和散发型，所占比例分别为40%和60%。遗传型RB既能导致单侧患病，又能导致双侧患病，非遗传型仅仅导致单侧患病[3]。RB是第一个发现的基于基因改变而导致肿瘤发生的疾病，研究认为是由一种较为罕见的抑癌基因——视网膜母细胞瘤基因1(RB1)等位基因突变或者失活而引发的[4]。随着人类社会的进步及研究技术的提高，关于RB的基因组学及表观基因组学研究逐年增多，本文即对RB治疗概况及其基因组学、表观基因组学研究进展做一综述。

1 视网膜母细胞瘤的临床特征

白瞳症、斜视、视力显著下降等是RB最常见的临床表现，其中白瞳症是肿瘤局限在眼内期时最先表现出来的症状，白色的肿瘤反光导致瞳孔呈现白色而得名。根据临床肿瘤TNM分期，RB可分为低、中和高风险，高风险RB的肿瘤侵袭转移常因无法有效控制而导致患儿死亡[5]。临床上依据RB是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期4个时期。依据国际眼内视网膜母细胞瘤分期(international intraocular retinoblastoma classification，IIRC)，眼内期RB由轻到重共分为A、B、C、D和E 5期，其中前3期治愈率很高，风险略低；而D、E期属较重的晚期，常伴有复发转移。见表1。美欧发达国家通常在RB早期即及时发现并诊断，患者生存率可高达95%～100%[6]，而欠发达国家包括我国在内的RB患者多为高风险的D、E晚期，常伴有复发转移。因此我国对于RB的治疗仍以眼球摘除术为主，患者的生存率仅为30%～50%，大大低于西方发达国家[2]。

表1 国际眼内期视网膜母细胞瘤分期(IIRC)

2 视网膜母细胞瘤的治疗

从上世纪70年代开始，RB的治疗经历了眼球摘除术、外粒子束放射疗法、全身系统化疗以及眼动脉介入疗法等历程。现如今，其治疗方案多种多样，主要包括局部疗法(冷冻疗法、激光光凝疗法以及温热疗法)、放射疗法、化学疗法、眼球摘除术，以及近年来开展的基因治疗、免疫治疗和中药辅助治疗等[7-8]。

目前，国际上对RB的首选治疗是全身系统化疗辅以眼动脉局部介入治疗的综合疗法，全身系统化疗采用三联方案，即联合应用长春新碱、依托泊苷(如过敏用替尼泊苷)和卡铂(VEC化疗)；或者联合应用卡铂、环孢霉素A、替尼泊苷和长春新碱(CCTV方案)，同时辅以美法仑局部治疗。这种化疗方案能明显减小肿瘤体积，增加保眼率，从而保留患者更多的视力。但全身系统化疗也有弊端，即不同个体患者针对相同化疗方案的反应明显不同，多数患者对药物敏感可达到预期疗效，部分患者对药物过于敏感会引发显著不良反应，如血细胞数下降，诱发第二肿瘤等，还有部分患者会产生耐药性进而影响疗效，导致复发、侵袭外转移甚至死亡[9-10]。我国患者多为高风险晚期，因此，眼球摘除术在我国仍是一种主流的治疗方法，目前其在RB治疗中的地位是不可取代的。

近年来逐步开展的基因治疗及免疫治疗等RB靶向治疗，致力于寻找RB的特异性靶点，与传统细胞毒药物相比，基于治疗相关基因的靶向抗肿瘤药物疗效确切、不良反应较少[11]，如正在进行I期临床试验的HDAC(Histone deacetylase)抑制剂和特异性阻断p53-MDM2/4相互作用的小分子抑制剂nutlin-3[12-13]。因此，个体化靶向抗肿瘤药物的研发可能成为RB治疗的未来趋势。

3 视网膜母细胞瘤的基因组学

3.1 视网膜母细胞瘤基因1(RB1) 肿瘤发生发展是一个涉及多途径多阶段，及多种基因遗传变异的网络疾病[14]。RB起源于视网膜的神经母细胞，早在1971年Knudson[15]就指出RB发病可能是由于抑癌基因的失活造成的，他通过统计学分析单侧患者和双侧患者发病时间的不同，首次提出“二次突变”是RB发病的主要原因。“二次突变”假说认为，一个正常的视网膜母细胞要转化为肿瘤细胞，需要经过2次突变。2次突变分为2种情况，第1种是遗传型的，第1次突变是在生殖细胞中发生的，遗传自父母，而第2次突变是在未成熟的视网膜母细胞中发生的；第2种是散发型的，2次突变均发生于视网膜母细胞，导致细胞发生癌变。这个假说在1973年被Comings等[16]进一步证实，认为就是单个抑癌基因的两个等位基因同时发生突变，由杂合子状态变为纯合子状态而致病。这些前期研究为RB1基因的发现做出了很大的贡献。

1986年人类第一个肿瘤抑制基因RB1被成功克隆，RB1基因是位于13q14位点的抑癌基因，DNA序列包含27个外显子和26个内含子，全长178 143 bp，其编码的蛋白pRB分子量为104～110 kDa，是一种位于细胞核内的磷蛋白。pRB是细胞周期的负性调控因子，在细胞周期的G1期到S期，非磷酸化的pRB是其活性形式，可与E2F相互结合，抑制其转录活性从而阻止细胞过度增殖。当pRB在CDKs/Cyclins的作用下发生磷酸化后，释放其结合的E2F，E2F结合到靶基因的转录调控区，激活转录，促进细胞进入S期，pRB在之后的S期、G2期和M期一直保持磷酸化状态，直到细胞进入下一个周期时才去磷酸化，再次结合到E2F上。由此一来，当RB1基因发生突变时，就会使细胞周期调控发生紊乱，使正常细胞转化为肿瘤细胞。此外，研究表明，RB1基因还和细胞的分化、衰老、凋亡等过程密切相关[17-19]。

3.2 视网膜母细胞瘤相关的染色体异常 虽然RB1基因突变对于RB的发生有其必要性，但近年来的研究发现并不是所有的RB患者都会出现RB1基因突变。研究者们通过对RB患者进行染色体核型分析(karyotype analyses)和比较基因组杂交(comparative genomic hybridization，CGH)等研究，发现RB还有许多染色体层面的改变，包括染色体1q、2p和6p的增益，以及13q和16q的缺失等[20]。

在视网膜病变中，染色体1q32的增益是继RB1基因缺失后发生的最普遍的核型异常，其中研究最多发生增益的基因是KIF14和MDM4(也称MDMX)[21]。KIF14编码的蛋白是有丝分裂驱动蛋白，在细胞分裂的最后阶段发挥十分重要的作用[22]，在多于50%的RB患者中发现KIF14的过表达，而且不仅在RB中过表达，在成神经管细胞瘤、乳腺癌及非小细胞肺癌等多种肿瘤中均有过表达现象。MDM4的扩增和过表达出现在多种肿瘤中，在65%的RB患者中均有发现。MDM4编码的是一种核蛋白，其被磷酸化后，它的p53结合域可与p53蛋白的转录激活域相结合，形成复合物后抑制p53基因的转录活性；同时MDM4还可与E3泛素连接酶MDM2结合，抑制其活性[23]。阻断p53-MDM2/4相互作用的小分子抑制剂nutlin-3对RB细胞系和异种移植瘤具有较好的杀伤作用，目前正在进行Ⅰ期临床试验[24]。

最近报道发现，小部分RB患者并未出现RB1基因突变，但是却伴有MYCN基因的扩增(RB1+/+MYCNA)。MYCN基因位于染色体2p上，其编码的蛋白作为转录因子来控制细胞周期相关基因的表达，从而促进细胞增殖。CGH研究发现，RB1+/+MYCNA患者通常具有相对稳定的基因组。Rushlow等[25]还发现RB1+/+MYCNA患者出现染色体17 q和11 q的异常，这些变化在成神经细胞瘤中很常见，但在RB1突变的RB患者中却很少见。此外，这类患者的组织学特征和成神经细胞瘤非常相近，并且发病年龄较早，正是这些特征使这类患者有可能通过靶向MYCN的治疗来保存视力。

通过CGH分析，发现54%的RB患者存在染色体6p的增益，进一步研究锁定过表达的基因DEK和E2F3，2者的增益发生率分别为40%和70%，2者均位于染色体6p22.3上。DEK蛋白是由DEK基因编码的，最初发现于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)中的CAN-DEK融合蛋白，该蛋白在细胞周期中发挥重要作用，参与多种细胞功能，如转录调控、mRNA的剪切、组蛋白乙酰化等。E2F3属于E2F转录家族的成员，它能控制肿瘤细胞由G1期向S期过渡，从而促进细胞的异常分裂增殖。在原发性RB中，基因DEK和E2F3的增益占有很大比例，2者已被证实参与多种癌症的致癌，因此，靶向二者的治疗方案可能对多种癌症都有效果[26-27]。

基因CDH11位于染色体16q21上，编码II型钙粘蛋白，介导钙离子依赖型的细胞间粘附。研究发现，58%的RB患者会出现CDH11的缺失，且与RB的视神经侵袭有关系，其作为一个候选的抑癌基因参与多种癌症的侵袭与转移[28-29]。

3.3 视网膜母细胞瘤的单核苷酸多态性变异 RB的TP53通路很少发生突变，研究发现p53失活有其他机制，即通过基因MDM2和MDM4的增益和过表达来抑制p53活性。最初发现单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与RB密切相关，是通过MDM2基因启动子区(rs2279744)309位核苷酸的T>G转变[30]，然而，并没有研究表明此SNP309是否通过增加mRNA的转录来促使基因过表达。研究者通过检测52个RB患者肿瘤中MDM2的表达，却发现MDM2在这些肿瘤样本中的表达量很低[31]。2012年的一个研究结果显示，SNP309和MDM2基因及蛋白的表达均无关[32]。

如上所述，约65%的RB患者会出现MDM4基因的增益，研究发现，在不考虑MDM4拷贝数的情况下，52位患者的肿瘤中均出现MDM4的高表达[31]，说明MDM4的表达可能和该基因的拷贝数无关。关于MDM4的表型研究显示，SNP rs116197192G在RB患者中出现的频率很高[33]，目前还没有关于该SNP与MDM4基因及蛋白表达之间相关性的研究。另有研究显示SNP7(rs1563828)和MDM4基因及蛋白的表达无关，然而，SNP34091 AA表型的患者却出现MDM4蛋白的高表达[32]。

3.4 视网膜母细胞瘤的全基因组测序 2012年Zhang等[34]利用4例视网膜母细胞瘤患者肿瘤及对应的成对生殖细胞系DNA，首次应用新一代全基因组测序技术并结合CHIP、甲基化和基因表达等多层面数据的综合分析，发现除了RB1以外，已知的癌基因及抑癌基因并没有基因损伤，而且首次发现除遗传变异以外的癌基因SYK表观遗传变化在RB晚期迅速恶化演变中有重要作用，并通过进一步的功能研究探索其对RB迅速恶化的机制，其特异性抑制剂能诱导RB肿瘤细胞死亡，为作为未来的药物靶点提供了依据。同时该研究还发现BCOR基因缺失在RB中的突变率为13%，见表2。

表2 RB相关的候选基因

除了上述一些经典的和RB相关的候选基因外，研究还发现一些基因的增益和缺失可能和RB相关，如GAC1、SMYD3、MUC1、MCL1、TNXB、PAX6等[35-36]。

4 视网膜母细胞瘤的表观基因组学

4.1 视网膜母细胞瘤的DNA甲基化 随着人们对RB认识的深入，发现此病不仅与基因组学有关，还与表观基因组学有着莫大的联系。早在1989年，研究者就已发现RB1基因启动子区域的异常高甲基化与RB的发生发展有关系[37]。59%～80%的RB患者出现RASSF1A基因启动子区高甲基化而导致基因失活，且这种现象出现在多种肿瘤中。35%～58%的RB患者出现MGMT基因的高甲基化。Indovina等[38]通过对6个家系和23个散发RB患者的研究发现基因p16INK4A在55%的患者中出现下调，且在p16INK4A下调的患者中，56%的患者其父母至少有一方也出现p16INK4A的下调。通过进一步分析发现p16INK4A的启动子区存在高甲基化。Livide等[36]通过对12例RB患者(5例双侧，7例单侧)进行MS-MLPA分析(methylation specific multiplex ligation probe amplification analysis)，发现了7个新型基因的高甲基化，分别为MSH6(50%)、CD44(42%)、PAX5(42%)、GATA5(25%)、TP53(8%)、VHL(8%)和GSTP1(8%)，并且验证了已报道基因MGMT (58%)、RB1(17%)和CDKN2(8%)的高甲基化。

Zhang等[34]通过对4例原发性RB患者及1例异种移植患者进行染色质免疫共沉淀测序和甲基化分析，发现了104个异常表达的基因，其中只有15个基因是已知的癌基因。通过激活组蛋白修饰而导致表达上调的基因有TFF1、SYK、MCM5，而组蛋白修饰失活导致表达下调的基因有CTNND1、SOX2、ADAMTS18。多种研究证实，RB患者存在多种基因的异常甲基化，见表3。

表3 RB中的DNA异常甲基化

MSP：甲基化特异性PCR，methylation-specifific PCR；MS-MLPA：甲基化特异性多重连接探针扩增分析，methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification

4.2 视网膜母细胞瘤中microRNA的表达 MicroRNAs(miRNAs)可通过与mRNA相互作用来调节基因的蛋白表达量。2009年的一篇芯片分析研究结果显示[39]，RB中miR-494、let-7e、miR-513-1、miR-513-2、miR-518c、miR-129-1、miR-129-2、miR-198、miR-492、miR-498、miR-320、miR-503和miR-373均是高表达的，并首次提出RB可能和microRNA有关。进一步研究发现，有多种microRNA参与到RB的发生发展过程，如miR17-92[39-41]、miR-34a[42]等。

5 结语

综上所述，大量研究证明，RB的发生发展与基因组及表观基因组均有关系。RB是一种涉及遗传和表观遗传因素的高度复杂性疾病，我国RB患儿的保眼率和生存率都不乐观，这为我国研究人员提出了严峻的考验，亟需对其进行更深入的研究，识别筛选与RB肿瘤病变及治疗预后相关的新型标志物，最大限度地提高疗效和降低不良反应，对RB疾病预后提供科学依据，以达到临床个体化精准治疗，同时加深对RB病变及耐药机制的认识，为抗RB个性化药物的研发提供新思路和实验基础。

[1] Dimaras H,Kimani K,Dimba EA,et al.Retinoblastoma[J].Lancet,2012,379(9824):1436-1446.

[2] Zhao J,Li S,Shi J,et al.Clinical presentation and group classification of newly diagnosed intraocular retinoblastoma in China[J].Br J Ophthalmol,2011,95(10):1372-1375.

[3] Rushlow D,Piovesan B,Zhang K,et al.Detection of mosaic RB1 mutations in families with retinoblastoma[J].Hum Mutat,2009,30(5):842-851.

[4] Saxena P,Kaur J.Differential expression of genes in retinoblastoma[J].Clin Chim Acta,2011,412(23-24):2015-2021.

[5] 张谊，黄东生，张伟令，等.眼外期及远处播散期视网膜母细胞瘤133例[J].实用儿科临床杂志，2011，26(3)：169-170，173.

[6] Houston SK,Murray TG,Wolfe SQ,et al.Current update on retinoblastoma[J].Int Ophthalmol Clin,2011,51(1):77-91.

[7] 翟晓文.儿童视网膜母细胞瘤治疗进展[J].中华实用儿科临床杂志,2015,30(3):167-171.

[8] Shields CL,Fulco EM,Arias JD,et al.Retinoblastoma frontiers with intravenous,intra-arterial,periocular,and intravitreal chemotherapy[J].Eye (Lond),2013,27(2):253-264.

[9] Gombos DS,Hungerford J,Abramson DH,et al.Secondary acute myelogenous leukemia in patients with retinoblastoma: is chemotherapy a factor?[J].Ophthalmology,2007,114(7):1378-1383.

[10] Parulekar MV.Retinoblastoma-current treatment and future direction[J].Early Hum Dev,2010,86(10):619-625.

[11] Al-Lazikani B,Banerji U,Workman P.Combinatorial drug therapy for cancer in the post-genomic era[J].Nat Biotechnol,2012,30(7):679-692.

[12] Dalgard CL,Van Quill KR,O'brien JM.Evaluation of the in vitro and in vivo antitumor activity of histone deacetylase inhibitors for the therapy of retinoblastoma[J].Clin Cancer Res,2008,14(10):3113-3123.

[13] Brennan RC,Federico S,Bradley C,et al.Targeting the p53 pathway in retinoblastoma with subconjunctival Nutlin-3a[J].Cancer Res,2011,71(12):4205-4213.

[14] Greaves M,Maley CC.Clonal evolution in cancer[J].Nature,2012,481(7381):306-313.

[15] Alfred G.Knudson J.Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma[J].Proc Nat Acad Sci USA,1971,68(4):820-823.

[16] De C.A general theory of carcinogenesis[J].Proc Nat Acad Sci USA,1973,70(12):3324-3328.[17] Stephen HF,Rene B,Snenard B,et al.A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma[J].Nature,1986,323(6089):643-646.

[18] Lee WH,Shew JY,Hong FD,et al.The retinoblastoma susceptibility gene encodes a nuclear phosphoprotein associated with DNA binding activity[J].Nature,1987,329(6140):642-645.

[19] 刘双虎，王守志，张慧，等.视网膜母细胞瘤基因1(RB1)研究进展[J].遗传，2010，32(11)：1097-1104.

[20] Corson TW,Gallie BL.One hit,two hits,three hits,more? Genomic changes in the development of retinoblastoma[J].Genes Chromosomes Cancer,2007,46(7):617-634.

[21] Corson TW,Huang A,Tsao MS,et al.KIF14 is a candidate oncogene in the 1q minimal region of genomic gain in multiple cancers[J].Oncogene,2005,24(30):4741-4753.

[22] Gruneberg U,Neef R,Li X,et al.KIF14 and citron kinase act together to promote efficient cytokinesis[J].J Cell Biol,2006,172(3):363-372.

[23] Wade M,Li YC,Wahl GM.MDM2,MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy[J].Nat Rev Cancer,2013,13(2):83-96.

[24] Elison JR,Cobrink D,Claros N,et al.Small Molecule Inhibition of HDM2 Leads to p53-Mediated Cell Death in Retinoblastoma Cells[J].Arch Ophthalmol,2006,124(9):1269-1275.

[25] Rushlow DE,Mol BM,Kennett JY,et al.Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: genomic,gene expression,and clinical studies[J].The Lancet Oncology,2013,14(4):327-334.

[26] Vimala K,Sundarraj S,Sujitha MV,et al.Curtailing overexpression of E2F3 in breast cancer using siRNA (E2F3)-based gene silencing[J].Arch Med Res,2012,43(6):415-422.

[27] Paderova J,Orlic-Milacic M,Yoshimoto M,et al.Novel 6p rearrangements and recurrent translocation breakpoints in retinoblastoma cell lines identified by spectral karyotyping and mBAND analyses[J].Cancer Genet Cytogenet,2007,179(2):102-111.

[28] Delic S,Lottmann N,Jetschke K,et al.Identification and functional validation of CDH11,PCSK6 and SH3GL3 as novel glioma invasion-associated candidate genes[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2012,38(2):201-212.

[29] Roylance R,Gorman P,Papior T,et al.A comprehensive study of chromosome 16q in invasive ductal and lobular breast carcinoma using array CGH[J].Oncogene,2006,25(49):6544-6553.

[30] Castera L,Sabbagh A,Dehainault C,et al.MDM2 as a modifier gene in retinoblastoma[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(23):1805-1808.

[31] Mcevoy J,Flores-Otero J,Zhang J,et al.Coexpression of normally incompatible developmental pathways in retinoblastoma genesis[J].Cancer Cell,2011,20(2):260-275.

[32] Mcevoy J,Ulyanov A,Brennan R,et al.Analysis of MDM2 and MDM4 single nucleotide polymorphisms,mRNA splicing and protein expression in retinoblastoma[J].PLoS One,2012,7(8):e42739.

[33] De Oliveira Reis AH,De Carvalho IN,De Sousa Damasceno PB,et al.Influence of MDM2 and MDM4 on development and survival in hereditary retinoblastoma[J].Pediatr Blood Cancer,2012,59(1):39-43.

[34] Zhang J,Benavente CA,Mcevoy J,et al.A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses[J].Nature,2012,481(7381):329-334.

[35] Ganguly A,Nichols KE,Grant G,et al.Molecular karyotype of sporadic unilateral retinoblastoma tumors[J].Retina,2009,29(7):1002-1012.

[36] Livide G,Epistolato MC,Amenduni M,et al.Epigenetic and copy number variation analysis in retinoblastoma by MS-MLPA[J].Pathol Oncol Res,2012,18(3):703-712.

[37] Greger V,Passarge E,Höpping W,et al.Epigenetic changes may contribute to the formation and spontaneous regression of retinoblastoma[J].Human Genetics,1989,83(2):155-158.

[38] Indovina P,Acquaviva A,De Falco G,et al.Downregulation and aberrant promoter methylation of p16INK4A: a possible novel heritable susceptibility marker to retinoblastoma[J].J Cell Physiol,2010,223(1):143-150.

[39] Zhao JJ,Yang J,Lin J,et al.Identification of miRNAs associated with tumorigenesis of retinoblastoma by miRNA microarray analysis[J].Childs Nerv Syst,2009,25(1):13-20.

[40] Conkrite K,Sundby M,Mukai S,et al.miR-17～92 cooperates with RB pathway mutations to promote retinoblastoma[J].Genes Dev,2011,25(16):1734-1745.

[41] Reis AH,Vargas FR,Lemos B.More epigenetic hits than meets the eye: microRNAs and genes associated with the tumorigenesis of retinoblastoma[J].Front Genet,2012,3:284.

[42] Chang TC,Wentzel EA,Kent OA,et al.Transactivation of miR-34a by p53 broadly influences gene expression and promotes apoptosis[J].Mol Cell,2007,26(5):745-752.

(编校：吴茜)

Therapeutics, genomics and epigenomics of retinoblastoma

SONG Wen-ping, SHAO Rong-guang, LI LiangΔ

(Department of Oncology, Institute of Medicinal Biotechnology of Chinese Academy of Medical Sciences &Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)

Retinoblastoma is the most common pediatric retinal tumor initiated by biallelic inactivation of the retinoblastoma gene (RB1), affecting roughly 1 in 15000 children with 1100 new cases each year.In China, RB remains a potentially devastating disease while lack of early diagnosis and aggressive treatment strategies.Moreover, RB patients individually show a variety of drug response to regular systemic chemotherapy since intensive chemotherapy and long-term follow-up are not as readily available.The majority of patients with advanced diseases require enucleation which affects the future quality of children life.Recent studies showed that alterations in genomics and epigenomics of RB play very important roles in RB progress and therapy.We thereby review current understanding changes of genomics and epigenomics in RB as potential prognostic and therapeutic targets.

retinoblastoma; therapeutics; genomics; epigenomics

宋文凭，女，博士在读，研究方向：肿瘤药理与药物基因组学，E-mail:songwp920@163.com；李亮，通信作者，女，博士，研究员，研究方向：肿瘤药理与药物基因组学，E-mail：liliang@imb.pumc.edu.cn。

R730.5

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