癌症恶病质与脂肪流失

刘栋，陈淑珍

(中国医学科学院 医药生物技术研究所，北京 100050)

癌症恶病质与脂肪流失

刘栋，陈淑珍Δ

(中国医学科学院 医药生物技术研究所，北京 100050)

癌症恶病质是癌症晚期的高消耗状态，其主要特征是体质量下降，肌肉和脂肪的流失。脂肪流失比肌肉更加显著，并且先于肌肉发生。脂质降解、脂肪酸氧化和白色脂肪组织褐变增强、脂质生成、脂质存储和脂肪细胞减少是引起脂肪流失的重要因素。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和锌-α2-糖蛋白(zinc α2-glycoprotein，ZAG)是参与脂肪流失过程的调节因子，以其为靶点的抗癌症恶病质药物呈现出良好的前景。对于脂肪流失发生机制的了解，有助于新型治疗方法和药物的开发。

癌症恶病质；脂肪流失；脂质降解；调节因子

恶病质是由某些严重慢性疾病引起的机体高消耗状态。这些疾病包括癌症、艾滋病、慢性肾衰竭、心脏病、重度创伤和重度败血症等，其中由癌症引起的恶病质称为癌症恶病质，超过一半的癌症患者都会在晚期发展为恶病质，最终有25%的患者死于恶病质。恶病质的主要特征是体质量大幅下降，以肌肉和脂肪的流失最为显著，机体处于营养不良和代谢紊乱状态，患者的生活质量严重下降，对癌症治疗的承受力也大幅度降低[1-2]。

1 癌症恶病质的原因和诊断标准

在宏观上，癌症恶病质的原因主要包含2个方面，一方面为分解代谢加强，静息状态下的能量消耗增强，机体存在很多无效消耗；另一方面为厌食症，表现为进食量减少。但饮食量的降低不能完全解释体质量的减少，恶病质造成的身体状况也不能通过增加营养摄入而完全逆转，因此，这2个方面不能完全解释恶病质的疾病状态[2]。越来越多的文献提到系统性炎症反应是癌症恶病质的潜在原因[3]。大量动物实验证实，一些调节因子尤其是炎症因子会影响机体相关器官的代谢平衡。恶病质的分解驱动作用涉及各类调节因子对肌肉、脂肪以及整个机体的生理调控，从而直接影响体质量[4]。

近年来癌症恶病质的临床标准不断被修正。宏观的诊断标准是计算体重指数(body mass index，BMI)和体质量的减少量[5]。微观上，C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)和白蛋白逐渐被认定为2个重要的恶病质生物标志物。CRP和白蛋白是系统炎症调节因子，CRP的上升和白蛋白的减少是癌症恶病质的重要特征，2者的发现对研究和治疗恶病质具有重大意义[6-7]。

2 癌症恶病质与脂肪组织

脂肪组织是人体重要的代谢和分泌器官，调节能量代谢尤其是脂质代谢平衡，与胰岛素敏感性、炎症、凝血、糖尿病以及一些癌症都具有很强的相关性[8]。

目前关于癌症与脂肪组织的研究主要集中在肥胖和癌症的关系上，文献已经证实肥胖能够增加前列腺癌[9]、乳腺癌[10]、结肠癌[11]等癌症的发病率。关于癌症恶病质与脂肪流失的研究起步较晚，早期的文献更多关注癌症恶病质引起的肌肉减少。

癌症恶病质造成的脂肪组织流失是人体非正常的能量利用，是机体非适应性的代谢变化，加速了患者的体质量减少。脂肪流失往往发生于体质量下降和肌肉减少之前，影响脂质的储存，打破了机体的物质和能量代谢平衡[12-13]。

3 脂肪流失的发生机制

癌症患者的脂肪流失是脂肪组织发生的病理过程，在癌症恶病质发展过程中起到重要的作用，其流失机制涉及脂肪降解、脂肪酸氧化、白色脂肪细胞褐变、脂质的生成和存储、脂肪细胞发生等因素(见图1)，简述如下。

图1 脂肪流失的发生机制Fig.1 Mechanism of fat loss

3.1 脂质降解(脂肪动员)增加 脂肪细胞中三酰甘油的降解过程有2个限速酶，脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)和激素敏感型甘油三酯脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。HSL呈现较强的体外三酰甘油水解酶活性，但人脂肪细胞中本底水平和刺激状态的脂质降解主要由ATGL调控[14]。HSL的发现和研究相对较早，其活性受激素调控；ATGL的发现相对较晚，最新研究认为ATGL是主要的三酰甘油脂肪酶，控制脂质降解的细胞内信号通路。2者在调节脂肪组织的脂质降解尤其在高能耗状态下发挥重要作用[15]。

脂质降解的生物过程受交感神经控制，去甲肾上腺素作用于β肾上腺素受体，诱导腺苷环化酶催化生成环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，导致蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)活化。ATGL和HSL在一系列磷酸化事件之后达到最大活性。另外，HSL和ATGL的活性还受到多种激素调节。

Agustsson等[16]比较癌症恶病质和癌症非恶病质发现，癌症恶病质患者血浆中检测到较高水平的甘油和游离脂肪酸，甘油/体脂的比值是癌症非恶病质患者的2倍多，同时观测到HSL mRNA和蛋白表达量显著上升，实验中的对照组为体重下降的营养不良癌症组和体重稳定的癌症组，因此恶病质患者中HSL上升导致增强的脂质降解，又相应造成了过多的脂肪萎缩。

Cao等[17]发现癌症恶病质患者体内儿茶酚胺含量没有升高，其促进脂质降解的效应体现在脂肪细胞表面的β1-肾上腺素受体表达量上升，HSL表达量和活性升高造成了血浆中甘油和游离脂肪酸的含量升高。

在癌症恶病质的患者和小鼠体内，ATGL的mRNA含量与对照组相比无明显差异，但蛋白含量显著升高，可能ATGL的功能主要是通过翻译后修饰来调节[18]。

综上，HSL和ATGL均参与恶病质患者的脂肪调节，有人检测和比较了在C26[19]、K5-SOS[20]、LLC和B16[21]黑色素瘤等荷瘤小鼠模型白色脂肪中的HSL和ATGL的活性和功能，结果表明，ATGL调节功能可能强于HSL。Das等[21]通过ATGL和HSL缺陷的B16和LLC 2种恶病质荷瘤小鼠进行了对比实验，在HSL缺陷小鼠中，肿瘤可以降低体质量和脂肪重量，增强ATGL的活性；而在ATGL缺陷小鼠中，肿瘤不能诱导脂质降解增强，血浆中释放的脂肪酸和甘油没有大幅上升，体质量和脂肪重量无明显变化，ATGL缺陷型小鼠中脂肪的保留也避免了肌肉的流失。

3.2 脂肪酸氧化增强 机体能够根据饮食量的变化不断调整分解代谢和合成代谢的平衡。过量的游离脂肪酸对脂肪以外的组织(如骨骼肌、胰腺β细胞)是有毒的，机体可以通过加强β氧化或者甘油的酯化作用处理过量的脂肪酸。

癌症患者体内增强的脂肪酸氧化是恶病质脂肪流失的原因之一，脂肪组织中脂质降解释放过量的脂肪酸，脂肪酸不能重新被酯化。Leeuwen等[22]发现，与健康组相比，体质量减少的癌症患者的脂质降解和脂肪酸氧化均增加。Bing等[23]在MAC16癌症恶病质小鼠模型中，检测到线粒体中过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(α subunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1，PGC-1α)、非偶联蛋白2(uncoupling protein 2，UCP2)等与脂肪酸氧化相关的基因显著上调。在恶病质患者体内，呼吸熵的降低反映了脂肪氧化的增强，与脂肪酸氧化相关的三羧酸循环、氧化磷酸化和脂肪酸降解途径中重要基因的表达升高[24]。CIDEA蛋白[CIDE (cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成员之一]增强脂肪酸氧化，抑制葡萄糖的氧化，增加丙酮酸脱氢酶、激酶1和4的表达，并增强丙酮酸脱氢酶复合体磷酸化使其失活，在恶病质患者的皮下脂肪组织中检测到CIDEA的mRNA含量升高。

3.3 白色脂肪细胞褐变增多 脂质降解产生脂肪酸，在线粒体内氧化产生能量。非偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)能够将脂肪酸氧化作用和ATP生成解偶联，使氧化产热而不产生ATP。人体内的脂肪细胞分为白色、棕色和米色脂肪细胞，在棕色和米色脂肪细胞中存在大量的UCP1蛋白，米色脂肪细胞是由白色脂肪细胞发生褐变后产生，即米色脂肪细胞是存在于白色脂肪细胞中的棕色脂肪细胞[25-26]。

癌症恶病质能够引起白色脂肪细胞褐变，造成大量无效的能量消耗。Petruzzelli等[20]发现在早期肺癌和胰腺癌恶病质小鼠模型中脂肪细胞均比正常组小且核质比升高，这些细胞UCP1染色呈阳性，这是由恶病质引起的白色脂肪细胞褐变后产热增强造成的。在恶病质小鼠中，白色脂肪细胞褐变与UCP1、Dio2、PGC1α、Cidea和Prdm16等基因的上调有关。小鼠体内增多的β-肾上腺素是引起白色脂肪细胞褐变的因素。

Kir等[27-28]在细胞水平证实肿瘤分泌的甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)能够诱导产热基因的表达引起褐变，且在动物模型和患者体内均发现高表达的PTHrP，抑制PTHrP可以阻止恶病质中脂肪的流失。因此，PTHrP参与肿瘤引起的白色脂肪细胞褐变。

3.4 脂质生成减少 在恶病质中，脂质分解是脂质流失最重要的原因，但在白色脂肪组织中脂质生成的减少同样会造成脂肪重量的减少。

1959年，研究发现动物癌症模型中白色脂肪组织中脂质生成的代谢途径大幅度下调。在Yoshida AH130小鼠恶病质模型中，脂肪组织和肝脏的脂质生成能力均下降；在乳腺癌晚期大鼠体内，脂肪酸合酶、柠檬酸裂解酶和苹果酸酶活性均降低。在MAC16肿瘤恶病质大鼠的附睾白色脂肪组织中，与成脂相关的SREBP-1c的靶向蛋白、脂肪酸合酶、乙酰CoA羧化酶、硬脂酰CoA去饱和酶、甘油-3-磷酸转乙酰基酶、葡萄糖转运蛋白-4和瘦素的mRNA表达量均降低[23]。在雄性日本白兔VX2肿瘤恶病质模型中，与禁食组相比，不仅脂质降解增强，而且检测到脂质生成减少，甚至观测到脂肪细胞的凋亡，这一现象还未在人类研究中报道[29]。因此，脂肪生成减少是恶病质患者脂肪流失的途径之一。

3.5 脂质存储减少 白色脂肪组织的内皮细胞表面富含脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase，LPL)，能够分解极低密度脂蛋白和乳糜微粒中的三酰甘油产生游离脂肪酸，并转运至细胞内，随后被再次酯化为三酰甘油，此过程为脂质存储。在此过程中，LPL控制极低密度脂蛋白和乳糜微粒的水解，调节脂肪组织对脂肪酸的吸收，在脂质存储中发挥重要作用。

研究发现，癌症早期的小鼠、胃癌患者、结肠癌患者体内的LPL活性降低。在肿瘤小鼠中，脂肪组织的LPL活性降低，与饥饿处理组类似，脂肪存储减少，脂肪消耗增多，血浆中脂蛋白的分解减少[30]。在Yoshida AH130模型中，白色脂肪组织脂肪含量降低，LPL活性降低，血浆中的三酰甘油含量明显上升，同时伴随体质量下降；在MAC16小鼠模型，癌症早期LPL活性升高，伴随血浆中三酰甘油和游离脂肪酸含量降低，但随着癌症的发展，这一情况逐渐逆转，LPL活性逐渐降低，且越来越显著[31]。因此，由LPL含量和活性变化引起的脂质存储的减少，是癌症恶病质的重要因素。

3.6 脂肪细胞发生减少 脂肪细胞发生包括前脂肪细胞的增殖和分化2个方面，其中涉及多种转录因子，从C/EBP β和γ开始，最终诱导C/EBP α和PPAR γ的表达，调节前脂肪细胞的终端分化[32]。另外，SREBP-1c的激活也可以增强前脂肪细胞的分化[33]。脂肪细胞发生是一个被高度调控的复杂生物过程。在时间上，脂质生成在前，脂肪细胞发生在后，2者息息相关。当体内合成脂质后，体内便需要脂肪细胞发生以储存脂质[34]。

癌症恶病质造成的脂肪流失与脂肪细胞发生可能有密切关系[23, 35]，但是相关研究还很欠缺。TNFα是体内由脂肪细胞和肿瘤共同产生的促炎症因子，能够调节脂肪细胞的分化状态。在癌症恶病质血浆中高浓度的TNFα可使脂肪细胞的分化状态发生很大变化[34]。在大鼠Walker256恶病质模型中，早期恶病质的出现伴随C/EBPα，SREBP-1c和PPARγ等相关基因表达量的降低[36]。在C26小鼠模型中也有类似发现[19]。

4 与脂肪流失相关的调节因子与癌症恶病质的治疗

目前，用于治疗癌症恶病质的药物主要有2种，一种为增强食欲的药物，另一种是靶向调节因子及其信号通路的药物，后者尤其受到重视。癌症恶病质研究集中在寻找调节因子，并以此为靶点开发新型治疗方法，保护脂肪、肌肉和保持体质量。这些调节因子一般来源于免疫细胞、肿瘤细胞或靶组织，主要包括TNFα，白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和锌-α2-糖蛋白(zinc α2-glycoprotein，ZAG)等。

4.1 TNFα 慢性炎症在肿瘤形成中起重要作用，肿瘤细胞依赖促炎症因子生长和转移并免于凋亡，TNFα是重要的促炎症因子。1982年恶病质素(cachectin)这一概念被首次提出，随后证实与TNFα高度同源，是导致恶病质发生的细胞因子。Karayiannakis等[37]在36.5%的胰腺癌患者的血清中检测到TNFα，并发现TNFα的水平与BMI和体质量存在负相关关系。Yang等[38]认为TNFα诱导脂质降解是一个缓慢而持久的过程，TNFα抑制体外培养的前脂肪细胞的分化以及LPL mRNA表达和活性。目前，TNFα对于恶病质的作用机制并未研究透彻，且存在争议。在TNFα受体敲除的LLC恶病质小鼠中，脂肪组织被部分保护，但并未完全阻止恶病质的发生。很多癌症类型并不分泌TNFα，癌症患者体内TNFα含量变化很大，与晚期癌症患者未呈现相关关系[39]。因此，TNFα可能仅起到促恶病质发生或者在早期恶病质发挥作用，TNFα的作用还有待进一步研究。

Sherry等[40]在LLC和MCG-101两个癌症恶病质小鼠模型中，腹腔注射TNFα抗体，阻止了脂肪、肌肉流失和体质量下降，并抑制肿瘤的生长，但对贫血和高白蛋白无影响。

4.2 IL-6 IL-6作为癌症恶病质中系统炎症的驱动因子，既可以与TNFα相互作用，也可以单独发挥作用。与TNFα不同，在很多类型的癌症中均发现IL-6的表达，IL-6与癌症患者的体质量和存活率下降有关。与TNFα相同，IL-6能诱导体外培养的3T3-L1前脂肪细胞和原代脂肪细胞的脂质降解，IL-6降低体外3T3-L1细胞中LPL的活性。在C26恶病质小鼠模型中，血清中IL-6升高，TNFα无变化；切除肿瘤，IL-6水平下降；IL-6的抗体能提升体质量，保护脂肪组织，TNFα的抗体无效[41]。肿瘤组织是细胞因子的重要来源，使用shRNA沉默C26小鼠肿瘤中的IL-6，能够完全阻止恶病质的发生；而在非恶病质C26肿瘤变体的小鼠模型中，肿瘤不产生IL-6，小鼠的脂肪得到了保护。

癌症患者中有25%存在炎症体质，IL-6和其下游的JAK/STAT信号通路发挥了主要作用。以炎症因子IL-6及其信号通路JAK/STAT为靶点的多种抗癌试剂都已在临床试验中。与TNFα相同，靶向IL6的抗体面临相同的问题。在临床试验中，肺癌患者饮食减少等症状逆转，但肌肉重量减少的症状却未能减轻[42]。

4.3 ZAG ZAG是存在于癌症患者和肿瘤动物模型的血清中的脂动员因子(lipidmobilizing factor，LMF)。小鼠注射ZAG能促进脂质降解，症状类似恶病质[43]。除了肿瘤组织，脂肪组织、心脏、肌肉及肝脏等均表达ZAG。在MAC16肿瘤小鼠中，ZAG与体质量下降呈相关关系。ZAG能够诱导白色脂肪组织的脂质降解，ZAG过表达造成了癌症恶病质中脂质降解的增多。

EPA(eicosapentaenoic acid)能够有效抑制ZAG的表达，是一种有效的抗癌症恶病质药物[33]。

5 结语

癌症恶病质造成脂肪流失的发生机制主要包括脂质降解、脂肪酸氧化和白色脂肪组织褐变的增强、脂质生成、脂质存储和脂肪细胞发生的减少这几个方面，在其中TNFα，IL-6和ZAG等细胞因子是最重要的驱动因素。过往的癌症恶病质的研究重心主要集中于肌肉的保护而忽略脂肪组织的流失。对于脂肪流失发生机制的深刻理解，有助于开发出新的治疗方法和药物，抑制流失的发生。未来的抗恶病质治疗，将不仅局限于对脂肪组织本身进行调控，而是基于脂肪组织作为代谢调控器官，对肌肉、肝脏甚至整个机体进行代谢调控。

在过去的几十年间，人们对癌症恶病质的发生机制有了较为深入的认识，也开发出一些针对性的药物，但在转化应用方面，所取得的进展一直较为局限。癌症恶病质涉及非常复杂的分子生物学和代谢组学机制，除了受累的组织器官出现改变之外，免疫系统和神经内分泌系统都有不同程度的受损，因此无法被目前所构建的动物模型所完全模拟，从而影响了基础研究和临床前研究的开展。未来的工作重点在于进一步理解癌症恶病质的病理学特征和关键机制，争取在理论突破的基础上，开发出更多有效的治疗手段，以控制恶病质造成的体重降低和肌肉、脂肪的流失，改善癌症患者的生活质量。

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(编校：王俨俨)

Cancer cachexia and fat loss

LIU Dong, CHEN Shu-zhenΔ

(Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)

Cancer cachexia is a state of highly wasting in the terminal stages of cancer, which is characterized by the depletion of adipose tissue, muscle wasting and body weight loss.Loss of fat depots is more prominent than muscle wasting and often precedes.The enhancement of lipolysis, free fatty acids oxidation and white adipose tissue browning, the reduction of lipogenesis, lipid deposition and adipogenesisare important factors causing fat loss.Tumor necrosis factor α, interleukin-6 and zinc α2-glycoprotein are mediators involved in the process of depletion of adipose tissue, thus the drugs targetingthese mediators show a good promise for the treatment of cancer cachexia.The attention paid to the mechanism of depletion of adipose tissue contributes to the development of new therapeutic methods and drugs.

cancer cachexia; fat loss; fat depletion; lipolysis; mediator

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.02

国家自然科学基金(81373437，81321004)

刘栋，男，博士在读，研究方向：肿瘤分子药理，E-mail：shidongliu@sina.com；陈淑珍，通信作者，女，教授、研究员、博士生导师，研究方向：肿瘤分子药理，E-mail：bjcsz@sina.com。

Q493.5；Q591.5；R73

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