前列地尔注射液辅助治疗对重型肝炎合并肝肾综合征患者血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R的影响

陈晓春，李宁，朱坚胜

(1.浙江省衢州市人民医院 感染科，浙江 衢州 324000；2.解放军117医院 感染科，浙江 杭州 310013；3.台州医院 感染科，浙江 台州 317013)

前列地尔注射液辅助治疗对重型肝炎合并肝肾综合征患者血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R的影响

陈晓春1Δ，李宁2，朱坚胜3

(1.浙江省衢州市人民医院 感染科，浙江 衢州 324000；2.解放军117医院 感染科，浙江 杭州 310013；3.台州医院 感染科，浙江 台州 317013)

目的 探讨前列地尔注射液辅助治疗对重型肝炎合并肝肾综合征患者血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)及可溶性白介素-2受体(soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R)水平的影响。方法 选择重型肝炎合并肝肾综合征的60例患者，随机分成2组，每组30例，予常规治疗，对照组给予连续性肾代替治疗，实验组在此基础上予前列地尔注射液辅助治疗3 w，检测血清生化、肝肾功有关指标的变化及临床疗效。结果 与对照组比较，实验组血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平较低(P<0.05)；丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirnbin,TbiL)水平较低(P<0.05)，白蛋白(albumin,Alb)水平及凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)较高(P<0.05)；血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(CysC)及24 h尿蛋白量较低(P<0.05)，24 h尿量较高(P<0.05)；实验组疗效显著优于对照组(Z=-2.321，P=0.020)。结论 前列地尔注射液辅助治疗重症肝炎合并肝肾综合征患者疗效显著且安全性高，能明显降低血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平。

重型肝炎；肝肾综合征；前列地尔；TNF-α；sIL-2R

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)被认为是终末期肝病患者的严重并发症之一[1]，而在临床上重型肝炎合并HRS的病死率极高，极严重危害患者的生命健康。其以肾功能衰竭、血流动力学改变以及内源性血管活性系统激活引起的肾小球滤过率降低为主要特征，临床表现以少尿或无尿及血尿素氮、肌酐升高等，但肾脏无器质性病变[2]。目前，治疗手段有限，特利加压素联合白蛋白可有效逆转HRS[3]，但肝移植仍是唯一有效的方法。HRS预后差，且生存期短, 因此诊疗方案的制订对预后改善显得尤为重要。研究证实[4]，对于重型肝炎合并HRS的患者, 肾脏替代治疗是目前主要的非移植治疗手段之一。本研究发现连续性肾替代治疗再佐以前列地尔治疗重型肝炎合并肝肾综合征，取得较理想的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月～2015年10月在浙江省衢州市人民医院感染科收治的60例重型肝炎合并肝肾综合征的患者，依据随机数字表法，分成2组，每组30例。对照组男18例，女12例，年龄35～58岁，平均年龄(42.8±4.8)岁。肝炎分型：慢性重型肝炎23例，急性重型肝炎4例，亚急性重型肝炎3例；实验组男16例，女14l例，年龄34～60岁，平均年龄(43.2±4.6)岁。肝炎分型：慢性重型肝炎21例，急性重型肝炎5例，亚急性重型肝炎4例。2组在性别、年龄以及肝炎分型等一般资料比较差异无统计学意义。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中有关重症肝炎的诊断标准以及《2010年欧洲肝病学会肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征指南解读》[6]中肝肾综合征相关诊断标准；24 h尿量<500 mL，血肌酐>133 mmol/L，且血清钠<130 mmol/L，经补液，无明显变化；经本院医学伦理会审核通过，本人或家属签署知情同意书。排除标准：①原发性肾病或其他疾病引起的肾损伤或衰竭；②入选前1个月内服用氨基糖苷类抗生素或两性霉素B等肾毒性药物；③妊娠期或哺乳期妇女；④合并急性感染性疾病或重度心衰以及晚期肿瘤等疾病；⑤对前列地尔注射液过敏或不能耐受；⑥依从性差，病历资料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患者均给予常规基础治疗，包括预防感染，卧床休息以及避免肾毒性药物的使用，予限钠、保肝、抗炎、利尿及补充蛋白等对症治疗。对照组患者采用连续性肾代替治疗的方法，使用日本旭化成医疗ACH-10持续徐缓式血液净化装置，血液泵流量设置为15～250 mL/min，其中置换液泵流量、透析液泵流量以及滤过液泵流量均控制在0.5～5.0 L/h的范围内，中空纤维透析器透析的面积为1.0 m2，且每例患者行30次血液滤过[6]；实验组在对照组的治疗基础上再予前列地尔注射液(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20084565)辅助治疗，具体用法：2 mL前列地尔注射液+10 mL 0.9%氯化钠注射液静注，每天1次，连续治疗3 w。

1.2.2 观察指标：治疗前后均采集患者外周静脉血，以3500 r/min离心15 min，取上清液于EP管，置于-80 ℃冰箱中保存，待测。

1.2.3 血清生化相关指标：血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)及可溶性白介素-2受体(soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R)水平以及血钾浓度，血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平均采用ELISA法，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，严格按照说明书操作进行。

1.2.4 肝功相关指标：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、白蛋白(albumin,Alb)、总胆红素(total bilirnbin,TBiL)以及凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)，采用深圳迈瑞BS-200全自动生化仪进行检测。

1.2.5 肾功能相关指标：血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(CysC)水平及24 h尿蛋白定量、尿量。Scr、BUN水平由深圳迈瑞BS-200全自动生化仪测定，CysC采用ELISA法测定，试剂盒由上海康郎生物科技有限公司提供，24 h尿蛋白定量采用双缩脲法进行测定。

1.2.6 临床疗效判定标准：疗效判定标准参照有关文献[7]制定：显效，电解质紊乱已纠正，并发症得到控制，意识清晰，血尿素氮、肌酐恢复到正常，24 h尿量>1500 mL；有效，电解质纠正接近于正常水平，并发症基本得到控制，意识清晰，血尿素氮、肌酐水平下降，24 h尿量>1000 mL；无效，临床症状无明显变化，甚至有所加重，且检查指标无变化。有效治疗率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.7 安全性：观察记录给药中患者出现的任何不良反应，并积极给予对症处理。

2 结果

2.1 血清生化相关指标 与治疗前比较，2组血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平降低(P<0.05)；与对照组比较，实验组血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平较低(P<0.05)。见表1。

表1 血清生化相关指标的比较±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，compared with control group

2.2 肝功能相关指标 与治疗前比较，2组ALT、AST、TBiL水平降低(P<0.05)，AIb水平及PTA升高(P<0.05)；与对照组比较，实验组ALT、AST、TBiL水平较低(P<0.05)，AIb水平及PTA较高(P<0.05)。见表2。

表2 肝功能相关指标的比较±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，compared with control group

2.3 肾功能相关指标的变化 与治疗前相比较，2组Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白量降低(P<0.05)，24 h尿量升高(P<0.05)；与对照组相比较，实验组Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白量较低(P<0.05)，24 h尿量较高(P<0.05)。见表3。

表3 肾功能相关指标的比较±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，compared with control group

2.4 临床疗效 治疗3周后，实验组疗效显著优于对照组(Z=-2.321，P=0.020)。见表4。

表4 临床疗效的比较[n(%)]

2.5 安全性 实验组出现2例一过性头晕、头痛，未经停药，症状可自行消失，再未见其他不良反应。

3 讨论

目前认为HRS的主要病理生理机制，是内脏血管床扩张，引起有效循环血容量减少以及动脉血压降低，致使血管活性系统激活，最终导致肾血管收缩[8-9]。临床治疗HRS主要针对原发病，以保肝、纠正电解质紊乱、补充白蛋白以及预防感染等综合治疗，尚无特别有效的治疗方案，因此HRS的治疗手段一直是临床研究的热点。前列地尔(PGE1)是天然前列腺素类、内源性血管舒张药，同时也是调节细胞功能的重要物质，且具有广泛的生理药理作用。临床上可应用于心脑血管疾病、糖尿病并发症、呼吸系统疾病、肺动脉高压、肝肾综合征肝衰竭、肾病以及男性不育疾病等许多方面[10]。前列地尔具有扩张血管及收缩胃肠道平滑肌的作用，而且半衰期较短，90%以上的PGE1经肺时被灭活，因此临床注射给药不得不采用大剂量和长时间持续给药。

研究结果显示：在治疗后，实验组血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平均明显低于对照组(P<0.05)。TNF-α作为一种具有多效生物学活性的炎性细胞因子[11]，主要是激活单核巨噬细胞参与免疫调节，但浓度过高易引起免疫损伤。PGE1促进肝细胞再生以及免疫调节，抑制内毒素诱导的TNF-α的产生，从而使血清TNF-α水平降低。β2-MG由机体内多种细胞合成，但主要经肾脏排泄，且大多数通过肾小球滤过并由近曲小管重吸收，故血清β2-MG含量可有效反映肾小管功能损伤以及肾小球滤过功能的下降[12]。PGE1通过改善肾小球微循环及滤过，从而使血清β2-MG水平下降。sIL-2R可抑制IL-2的生物活性并起到稳定IL-2的作用，因此sIL-2R可作为机体免疫系统激活的重要标志[13]，在肝细胞的损伤中起着重要作用。实验组血清sIL-2R水平降低可能与PGE1免疫调节机制有密切联系。

实验组在治疗后肝、肾功相关指标均得到明显的改善，提示前列地尔可有效改善重型肝炎合并HRS患者的肝、肾功能。PGE1对重型肝炎具有降酶、退黄，改善肝功能及凝血机制，可防止病情的进一步恶化[14]。此外，还能改善肝脏微循环，加速清除肝细胞的代谢产物，稳定肝细胞膜和溶酶体膜，抑制细胞杀伤因子的释放。PGE1通过抑制血栓素A2的合成及分泌，从而扩张肾动脉，提高肾血流量，显著性促进肾小管排钠利尿的功能，最终使肾功能逐渐恢复到正常水平[15]。治疗3 w后，实验组有效治疗率明显高于对照组(P<0.05)，表明前列地尔辅助连续性肾代替治疗重型肝炎合并肝肾综合征具有较理想的临床疗效。在安全性上，仅实验组发生2例一过性头晕、头痛，未予任何处置，症状可自行消失，提示前列地尔有着较高的安全性。

通过对60例重型肝炎合并肝肾综合征患者的治疗，发现前列地尔注射液辅助连续性肾代替治疗对重型肝炎合并肝肾综合征有着较好的疗效，能够明显改善患者肝、肾功能，且明显降低血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平，不良反应较少，安全性高，并为重型肝炎合并肝肾综合征提供了新的治疗手段及临床依据。

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(编校：王俨俨)

Effect of alprostadil injection on serum TNF-α,β2-MG and sIL-2R in adjunctive treatment of severe hepatitis with liver and kidney syndrome

CHEN Xiao-chun1Δ, LI Ning2, ZHU Jian-sheng3

(1.Department of Infection, Quzhou People’s Hospital, Quzhou 324000, China; 2.Department of Infection, The PLA 117 Hospital,Hangzhou 310013, China; 3.Department of Infection, Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Taizhou 317013, China)

ObjectiveTo investigate the effect of alprostadil injection on serum tumor necrosis factor (TNF-α), β2-microglobulin (β2-MG) and soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R) levels in adjunctive treatment of patients of severe hepatitis with liver and kidney syndrome.MethodsA total of 60 patients of severe hepatitis with liver and kidney syndrome were collected and randomly divided into experimental group and control group with 30 cases in each group.The two groups were treated by conventional therapy, patients in the control group were treated by continuous renal replacement therapy, patients in the experimental group were treated on the basis of the control group with alprostadil injection in adjuvant therapy for 3 weeks.The serum biochemistry and liver and kidney function and clinical curative effect were detected.ResultsCompared with the control group, the serum TNF-α, β2-MG and sIL-2R levels of the experimental group were lower (P< 0.05); alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and total bilirnbin (TBiL) levels were lower (P< 0.05), albumin (Alb) level and prothrombin time activity (PTA) were higher (P< 0.05), serum creatinine (Scr), urea nitrogen (BUN), CysC and 24h urine protein were lower (P< 0.05), 24h urine volume was higher (P< 0.05); efficacy in experimental group was better than control group (Z=-2.321，P=0.020).ConclusionAlprostadil injection in adjunctive treatment of severe hepatitis with liver and kidney syndrome patients has significant effect and high safety, could significantly reduce the serum TNF-α, β2-MG and sIL-2R levels.

severe hepatitis; liver and kidney syndrome; alprostadil; TNF-α; sIL-2R

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.19

陈晓春，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：肝炎结核及感染性疾病，E-mail：zjchenxiaochun@163.com。

R575.1

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