替吉奥胶囊对晚期宫颈癌患者外周血TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2的影响

李明珠，赵波

(金华市文荣医院 妇产科，浙江 金华 321000)

替吉奥胶囊对晚期宫颈癌患者外周血TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2的影响

李明珠Δ，赵波

(金华市文荣医院 妇产科，浙江 金华 321000)

目的 探讨替吉奥胶囊对晚期宫颈癌患者外周血组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide antigen，TPS)、可溶性人类MHC-I类分子链相关基因A蛋白(soluble MHC class I chain-related molecules A，sMICA)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1α)及人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)水平的影响。方法 选取金华市文荣医院妇产科诊治的晚期宫颈癌患者80例，随机为对照组40例，行临床常规疗法；实验组40例，在对照组常规治疗基础上加用替吉奥胶囊，比较2组患者血清肿瘤标志物、TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2水平及临床疗效。结果 与对照组比较，实验组宫颈癌相关抗原(tumor antigen，TA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)水平较低(P<0.05)；实验组TPS、sMICA、HIF-1α、Her-2水平较低(P<0.05)；实验组治疗总有效率较高(P<0.05)。结论 替吉奥胶囊对晚期宫颈癌患者治疗据有较好的临床疗效，推测其可能机制为降低TPS、sMICA、HIF-1α、Her-2水平，进而降低血清肿瘤标志物水平。

替吉奥胶囊；TPS；sMICA；HIF-1α；Her-2

宫颈癌(cervical cancer)是指发生在宫颈阴道部或移行带的鳞状上皮细胞及宫颈管内膜的柱状上皮细胞交界处的恶性肿瘤，是女性较为常见的恶性肿瘤之一[1]。流行病学显示宫颈癌患者的平均年龄呈明显上升趋势,文化程度越高,宫颈癌新发病例数越少，月经初潮年龄、初次性行为年龄、性伴侣个数、人工流产次数、人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是诱发宫颈癌的独立高危因素[2]。目前临床针对早期宫颈癌的治疗方法主要以手术和放化疗为主，晚期患者则以放疗为主。替吉奥胶囊是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复合药物[3]，临床主要将之用于联合顺铂治疗晚期胃癌，用于治疗晚期宫颈癌的报道却较为少见。本研究通过对晚期宫颈癌患者应用替吉奥胶囊治疗，观察其外周血组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide antigen，TPS)、可溶性人类MHC-I类分子链相关基因A蛋白(soluble MHC class I chain-related molecules A，sMICA)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)及人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)水平，以探究替吉奥胶囊对晚期宫颈癌患者的临床疗效，推测其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源选择2013年5月～2015年6月于金华市文荣医院妇产科以宫颈癌晚期为诊断而收入院患者80例，经宫颈活检病理均被证实为原发性宫颈癌，根据FIGO(The International Federation of Gynecology and Obstetrics)分期标准均为宫颈癌Ⅲ期以上，已失去手术机会。采用随机数字表法随机分为2组，实验组40例，平均年龄(44.9±6.3)岁，宫颈鳞癌21例，宫颈腺癌19例；对照组40例，宫颈鳞癌23例，宫颈腺癌17例，平均年龄(45.5±6.2)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义。

纳入标准：参照《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南》[4]中关于宫颈癌的诊断标准而拟定以下纳入标准：①不规则阴道流血、血性阴道排液等宫颈癌症状；②病理检验确诊为宫颈癌；③未接受过放、化疗等治疗者；④所有患者FIGO分期均为宫颈癌Ⅲ期以上，且失去手术机会。

排除标准：①不愿参与本研究或不符合诊断标准者；②患者同时患有宫颈糜烂、宫颈炎等干扰性疾病；③患者同时患有心、肝、肾等器官器质性病变者；④并发其他肿瘤者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组严格参照《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南》中关于晚期宫颈癌的治疗方法进程治疗，所有患者行根治性放疗，具体放疗方案如下：外照射后加腔内治疗，外 用15MV-X线全盆腔四野盒式照射，DT26～30Gy/(3～3.5)w，外照射后行Ir192腔内治疗，(5.0～7.0) Gy/次 ，2次/周，共6次。A点累积剂量(68～72) Gy。治疗过程中，如并发其他临床症状，均予相应的对症处理。以1w为1个周期进行治疗，共放疗3个周期。治疗期间若出现其他并发症状，辅以各种支持疗法及对症治疗。

实验组：在与对照组相同的放疗方案治疗基础上加用替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字H20100151)治疗，口服40 mg/d，2次/天口服，连续治疗28 d后，停药14 d为1个周期，治疗2个周期。

1.2.2 观察指标及检测方法：2组患者在治疗前、后空腹采集15 mL肘静脉血，将其中部分血液装入预先装有EDTA的抗凝采血管中，将采血管按3000 r/min离心10 min，待离心结束后将上层血清装入EP管中，放入-80 ℃冰箱中保存备用。

① 血清中肿瘤标志物水平的测定：患者行放射免疫法检测血清中宫颈癌肿瘤标记物指标，包括宫颈癌相关抗原(tumor antigen，TA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)的浓度水平(试剂盒由郑州安塞生物科技有限公司提供)，其操作方法按照试剂盒说明书严格执行。

② 血清中sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2水平测定：采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测所有研究对象血清中sMICA、HIF-1α、Her-2的浓度水平。采用全自动酶标仪测定标本的吸光度(A值)，计算标品中sMICA的浓度。HIF-1α、Her-2检测方法与sMICA方法相同。所有患者行化学发光分析法检测血清中TPS浓度水平(试剂盒由广东通蔚实业有限公司提供)，其操作方法按照试剂盒说明书严格执行。

③ 治疗有效率评价：参照WHO标准与RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)标准评价恶性肿瘤治疗效果[5]：①显效，患者所有可见病灶完成消失并维持≥4w；②有效，患者肿瘤病灶的最大直径及其最大乘积减少≥50%，并维持 ≥4w； ③无效，患者肿瘤病灶的两径乘积缩小<25%，或肿瘤病灶两径乘积增大>25%。治疗总有效率=显效率+有效率。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物指标水平变化比较 入院时2组患者血清TA-4、CEA、SCCA水平差异无统计学意义。治疗后2组患者血清TA-4、CEA、SCCA水平降低(P<0.05)，与对照组比较，实验组患者血清TA-4、CEA、SCCA水平较低(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者血清血清肿瘤标志物水平比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组患者治疗前后血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比较 入院时2组患者血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比较差异无统计学意义。治疗后2组患者sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平均较治疗前降低(P<0.05)，与对照组比较，实验组sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比较

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者临床疗效的比较 经治疗后，实验组患者治疗总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床疗效的比较[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

临床根据其病理类型将宫颈癌分为鳞癌、腺癌和腺鳞癌3种[6]，宫颈癌的诊断和治疗已经形成一套较为成熟的诊疗体系，其治疗方法主要有外科手术、放疗、化疗等3种。早期发现的宫颈癌患者及时进行外科根治手术具有较高的治愈率，对于中晚期宫颈癌患者，放化疗等保守疗法虽能在一定程度上延长患者生存时间，但放化疗给患者带来的不良反应也对患者的生活质量造成了很大的负担。替吉奥胶囊为复方制剂，其组成成分有替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾[7]，是临床较为常用的中晚期恶性肿瘤常用药物，但替吉奥胶囊对晚期宫颈癌患者疗效的相关文献并不多见。

本研究结果显示，患者经2周期治疗其血清肿瘤标志物均明显下降，实验组明显低于对照组(P<0.05)。肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放或者是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质[8]，对肿瘤早期的诊断和判断愈后具有重要意义。TA-4是宫颈鳞癌的特殊标记物，在宫颈癌的早期诊断和鉴别诊断中具有重要意义；CEA是一种在肿瘤患者血清中具有高度表达水平的糖蛋白，是广谱型肿瘤标记物，其特异性并不高，在宫颈癌中的阳性率约为30%；SCCA是从宫颈鳞状上皮细胞癌组织提取的肿瘤相关抗原；TA-4是鳞癌的肿瘤标记物[9]，对宫颈癌的辅助诊断及判断愈后具有重要意义。在本研究中实验组患者经治疗后血清肿瘤标志物均明显下降，其原因可能与放疗有关，实验组患者治疗后其肿瘤体积明显缩小，可见患者病情得到一定控制。

本研究结果显示，实验组患者经治疗后血清sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2水平均明显下降(P<0.05)。研究发现，组织相容性复合体相关蛋白A(mMICA)是肿瘤细胞表面表达NKG2D的配体[10]，具有提高机体NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒作用，杀灭肿瘤细胞。宫颈癌患者随着病情发展到晚期后，组织细胞的mMICA从肿瘤细胞表面脱落至血清中，称为sMICA，反而降低了NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒作用，导致肿瘤进一步扩散和发展。本研究中，实验组患者经治疗后血清中sMICA水平明显降低，这也是实验组治疗的有效率高于对照组的直接原因之一。HIF-1α是机体在缺氧时诱导产生[11]，是癌细胞耐受低氧环境的一个重要调节因子。有学者研究指出，HIF-1α在肿瘤细胞的发生、发展和转移具有关键性作用。研究发现，TIF-1α具有诱导血管内皮生长因子的表达而达到促进血管生成的作用[12]，在一定程度上提高肿瘤细胞的耐缺氧能力，而实验组患者经治疗后其血清中TIF-1α水平明显降低(P<0.05)，可见肿瘤的增殖和转移得到有效的控制。TPS是细胞角蛋白18片段上的M3抗原决定簇，是肿瘤细胞增殖活性的特异性指标，因此较高水平的TPS指示肿瘤细胞高强度的增殖活性，对肿瘤的预后具有重要意义。本研究中实验组患者经治疗后血清中TPS水平较低(P<0.05)，表明实验组患者经治疗后会有相对较长的生存期。Her-2是血管内皮生长因子表皮生长因子受体家族成员之一，在人体大部分恶性肿瘤中尤其是宫颈癌等女性肿瘤中均高度表达，与肿瘤的侵袭转移、化疗耐药及预后不良有明显相关性，在本研究中实验组患者经治疗后其血清中Her-2水平降低(P<0.05)，也从侧面证明了实验组患者治疗的有效性。

本研究通过对80例晚期宫颈癌患者血清肿瘤标志物、sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2等指标水平的变化进行研究，证实了替吉奥胶囊对晚期宫颈癌衰患者的治疗具有一定的积极意义，在未来的研究中，本课题组将对替吉奥胶囊治疗晚期宫颈癌的具体药理作用进行更深入的研究，为本实验所得出的结果做出进一步的论证和分析。

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(编校：王俨俨)

Effect of Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules on peripheral blood TPS，sMICA，HIF-1α and Her-2 in advanced cervical cancer

LI Ming-zhuΔ, ZHAO Bo

(Department of Obstetrics and Gynecology, Jinhua Wenrong Hospital, Jinhua 321000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules (TS-1) on peripheral blood tissue polypeptide antigen (TPS), soluble MHC class I chain-related molecules A (sMICA), hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α) and human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2) in the treatment of patients with advanced cervical cancer.Methods80 cases with advanced cervical cancer were selected and divided into two groups, 40 cases in the control group were treated with routine clinical therapy, 40 cases in the experimental group were treated with TS-1.Tumor markers, TPS,sMICA,HIF-1α and Her-2 were compared before and after the treatment.ResultsCompared with the control group, the levels of tumor antigen TA-4,carcinoembryonic antigen (CEA) and squamous cell carcinoma antigen (SCCA) in the experimental group were lower (P<0.05); the TPS, HIF-1, sMICA and Her-2 were lower (P<0.05), and the total effective rate in the treatment group was higher (P<0.05).ConclusionTS-1 has a obvious clinical efficacy in the treatment of advanced cervical cancer.It is speculated that the possible mechanism may reduce the serum tumor marker levels via reducing the TPS and SMICA, HIF-1 alpha, HER-2 levels.

TS-1; TPS; sMICA; HIF-1α; Her-2

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.22

李明珠，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：妇产科，E-mail：renzhilits000@163.com。

R737.33

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