白虎汤联合胰岛素对2型糖尿病急性高血糖患者的临床疗效及相关指标的影响

游莉，彭莉，胡晓琳，吴宗辉,Δ

(1.西南大学医院药剂科，重庆 北碚 400715；2.国家体育总局体质评价与运动机能监控重点实验室，重庆 北碚 400715)

白虎汤联合胰岛素对2型糖尿病急性高血糖患者的临床疗效及相关指标的影响

游莉1，彭莉2，胡晓琳1，吴宗辉1,2Δ

(1.西南大学医院药剂科，重庆 北碚 400715；2.国家体育总局体质评价与运动机能监控重点实验室，重庆 北碚 400715)

目的 探讨白虎汤对2型糖尿病(T2DM)急性高血糖患者的临床疗效及相关指标的影响。方法 选取2012年7月～2014年7月西南大学附属医院收治的86例T2DM急性高血糖患者，随机分为实验组和对照组，每组各43例。对照组给予皮下注射胰岛素控制血糖，连续注射14d；实验组在对照组基础上加服白虎汤，连续服用7d为1个疗程，共2个疗程。比较2组患者临床疗效，空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPBG)水平变化；采用酶联免疫吸附试验检测患者血清糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)水平。结果 实验组总有效率为91.7%，显著高于对照组的76.7%(P<0.05)。治疗后2组患者FPG、2hPBG、HbAlc白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)均显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗后实验组FPG、2hPBG、HbAlc、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)均显著低于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者瘦素(Leptin，LP)、皮质醇(Cortisol,Cor)均显著降低，脂联素(adiponectin,APN)显著上升，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且实验组LP、Cor显著低于对照组，APN显著高于对照组，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 白虎汤联合胰岛素能够显著提高T2DM急性高血糖患者的临床疗效，降低患者血糖和细胞因子水平，其作用机制可能与提高患者APN、降低LP、Cor水平有关。

白虎汤；2型糖尿病；急性高血糖；炎症因子

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种慢性代谢紊乱疾病，主要是由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致的代谢紊乱综合征。临床调查[1]显示T2DM约占糖尿病发病率的90%以上，特别是近年来随着国民生活水平提高和饮食结构的变化，T2DM发病率呈逐渐上升趋势。T2DM发病隐匿，首次发病时多伴以高血糖为主要特征的急性代谢性紊乱，极易导致患者发生严重不良反应，因此加强血糖控制对改善患者预后具有重要意义。

白虎汤源于东汉·张仲景所著《伤寒论》，在《伤寒论》是用以治阳明热证的主方，在温病学范围是用治气分热证的代表方，两类疾病均属里热证。白虎汤由石膏、知母、炙甘草、粳米四味药物所组成，其功效主要是清热泻火，除烦生津，是热病津气两伤证常用的方剂[2]。中医称糖尿病为消渴症，患者伴有口渴多饮、体形消瘦。本研究旨在对T2DM急性高血糖患者采用白虎汤联合胰岛素治疗，通过观察患者炎症因子、瘦素(Leptin，LP)、脂联素(adiponectin，APN)水平等探讨其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年7月～2014年7月西南大学附属医院收治的86例T2DM急性高血糖患者作为研究对象，按照随机数字表法分为实验组和对照组，每组各43例。实验组男28例，女15例；年龄36～75岁，平均(53.2±6.9)岁；糖尿病病程1～12年，平均(6.4±1.4)年；体重指数(body mass index，BMI)23～29 kg/m2，平均(26.4±4.3)kg/m2。对照组男24例，女19例；年龄36～75岁，平均(53.9±8.1)岁；糖尿病病程1～12年，平均(6.6±1.8)年； BMI 23～29 kg/m2，平均(26.4±4.3)kg/m2。2组患者性别构成、年龄、糖尿病病程、BMI比较差异无统计学意义。

纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病专家委员会制定的T2DM诊断标准[3]；②高血糖诊断标准[4]：静脉血检测葡萄糖水平≥16.7 mmol/L或(和)伴有糖尿病酮症；③中医辩证属于阴虚热盛证。排除标准：①合并严重心血管疾病者；②全身严重感染、肝肾功能严重损害或酸中毒等应激症状者；③精神障碍、合并其他传染性疾病者。本实验经医院伦理委员会审核批准，告知患者治疗过程并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患者均进行饮食调整。对照组给予皮下注射胰岛素精蛋白生物合成人胰岛素(诺和灵N注射液，丹麦诺和诺德公司，400 U/支)，每天三餐前15 min皮下注射。胰岛素初始计量计算按照：0.44×体质量(kg)=24 h总量，基础量和餐前量分别为24 h总量的1/2，餐前量分为3份，于餐前15 min注射，基础量分4段注射；每天注射后检测血糖，并根据血糖水平调整胰岛素用量，连续注射14 d。实验组在对照组基础上加用白虎汤：石膏20 g，知母18 g，甘草6 g，粳米18 g，人参9 g，水煎200 mL，分3次温水送服，连续服用7 d为1个疗程，共2个疗程。

1.2.2 观察指标：分别于治疗前、治疗14 d采用血糖仪检测2组患者空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)。

分别于治疗前、治疗14 d抽取患者空腹肘静脉血3 mL，15000 r/min(离心半径3cm)离心5 min，分离血清，置于-80 ℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、LP、APN、皮质醇(Cortisol，Cor)水平，相关试剂盒均购自上海基免实业有限公司。

1.2.3 疗效标准：参考《中国新药临床研究指导原则》[5]中阴虚热盛证积分进行疗效评价，0分：无症状；1～2分：症状轻微；3～4分：症状明显，但患者可以忍受；5～6分：症状严重，患者难以忍受。显效：临床症状明显改善，症状积分减少≥80%；有效：临床症状明显改善，31%≤症状积分减少≤79%；无效：临床症状无明显改善或加重，症状积分减少≤30%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 治疗后2组患者疗效比较 实验组总有效率为88.4%，对照组为67.4%，实验组总有效率显著高于对照组(χ2=5.065，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 治疗前后2组患者血糖水平比较 治疗后2组患者FPG、2hPBG、HbAlc均显著降低(P<0.05)；且治疗后实验组FPG、2hPBG、HbAlc显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者血糖水平比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患者炎症因子水平比较 治疗后2组患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平显著降低(P<0.05)；其中实验组IL-6、hs-CRP、TNF-α显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者炎症因子水平比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 治疗前后2组患者血清LP、APN、Cor水平比较 治疗后2组患者LP、Cor显著降低，APN显著上升，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；且实验组LP、Cor显著低于对照组，APN显著显著高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组患者血清LP、APN、Cor水平比较

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与治疗后对照组比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

T2DM急性高血糖临床多表现为脱水、高血浆渗透压、高血糖，患者多伴有汗多、小便多、口渴多饮等。研究表明糖尿病急性高血糖与患者预后不良、心血管疾病风险呈正相关[6]。对于该病的治疗，临床上多以皮下注射胰岛素联合饮食、运动疗法为主，然而亦有研究[7]称单纯使用胰岛素对急性高血糖的控制效果并不理想。陈幼萍等[8]在常规降糖治疗基础上口服罗格列酮能够显著改善糖尿病高血糖应激状态，提示糖尿病高血糖应激状态应以联合治疗为主。中医将糖尿病急性高血糖归于消渴阴虚热盛证，《医宗金鉴》中提及：阳明邪从热化，故不寒则恶热；热烁胃中，故渴欲饮水。由于T2DM病情较急，按照急则治标、缓则治本的原则，因此治疗应以清热生津、除烦止渴为主。

《汤头歌诀》有云：白虎膏知甘草粳，气分大热此方清，热渴汗出脉洪大。白虎汤是治疗气分热盛的代表方，方中石膏辛甘大寒，经肺胃二经后，能善清解，透热出表，以除阳明之热，是为君药；粳米、甘草既能益胃生津，又能预防大寒伤中之偏；知母苦寒质润，有助石膏清肺胃热、滋阴润燥，加入人参气津生；全方共奏清热生津、制阳明热盛之功效。赵保胜等[9]对2型糖尿病大鼠模型采用白虎汤灌胃治疗，结果显示白虎汤能够增强大鼠对胰岛素敏感性，在降血糖、血脂和改善糖耐量方面具有显著优势。本研究对合并急性高血糖的T2DM患者在皮下注射胰岛素基础上口服白虎汤剂，结果显示实验组总有效率为88.4%，对照组为67.4%，说明白虎汤联合胰岛素对急性高血糖临床症状的控制效果优于单纯皮下注射胰岛素。

急性高血糖患者常因内分泌紊乱导致细胞因子、激素分泌异常，进而对中性粒细胞和巨噬细胞的正常功能造成损害[10-11]。与T2DM代谢有关的细胞因子包括IL-6、hs-CRP、TNF-α等，这些细胞因子的分泌反映了急性高血糖病理性代谢变化过程。本研究显示实验组IL-6、hs-CRP、TNF-α显著低于对照组，说明白虎汤联合胰岛素能够显著缓解急性高血糖患者应激状态，有助于改善患者预后。杨坤等[12]报道称T2DM急性高血糖患者机体长期处于慢性炎症状态，这种慢性炎症状态若得不到及时纠正，可能会通过某些信号通道发生级联反应使炎性反应扩大，直至恶性循环。LP、APN、Cor均是与细胞因子有关的蛋白质物质，其中LP的生物功能最为广泛，正常情况下胰岛素会刺激和诱导脂肪细胞合成、分泌LP，LP再作用于下丘脑相应的受体产生抑制神经肽Y基因表达的作用，从而使机体摄食减少、能量消耗增加。Dailey[13]报道称敲除LP基因的小鼠体质量迅速增加，在2w内发生高胰岛素血症的风险显著高于阴性对照组，提示LP与糖尿病的发生、发展关系密切。APN是来源于脂肪组织的一类蛋白质，APN能够增强肝脏对葡萄糖的摄取和利用，逆转胰岛素抵抗，调节体内糖脂代谢紊乱。吴文辉[14]报道称T2DM患者血清APN水平显著降低，当合并高血糖等应激状态时APN基因表达水平会进一步降低。Cor在T2DM患者血清中表达与APN呈负相关，国外报道[15]称Cor能够与核因子κB抑制因子激酶结合，诱导低度慢性持续性炎性反应，从而抑制APN mRNA的表达，导致胰岛素抵抗，降低患者对胰岛素的敏感性。本研究显示实验组LP、Cor显著低于对照组，APN显著高于对照组，说明白虎汤联合胰岛素能够显著增加急性高血糖患者APN水平，并降低血清LP、Cor水平，对减轻胰岛素抵抗、降低机体应激状态具有显著改善作用。

综上所述，白虎汤联合胰岛素能够显著降低T2DM患者血糖和细胞因子水平，其作用机制可能与提高患者APN水平、降低LP、Cor水平有关。然而本研究对患者的随访时间较短、病例数偏少，并且仅对细胞因子的水平进行初步观察，关于其具体作用机制尚待进一步研究。

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(编校：吴茜)

Clinical efficacy of Baihu decoction combined with insulin on type 2 diabetes in acute hyperglycemia patients

YOU Li1, PENG Li2, HU Xiao-lin1, WU Zong-hui1,2Δ

(1.Department of pharmacy,Southwestern University Hospital, Beibei 400715, China；2.State Sports General Adminstration key Laboratary of Physical Fitlles Evaluation and Sports Function Monitoring, Beibei 400715, China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of Baihu decoction combined with insulin on type 2 diabetes with acute hyperglycemia patients.MethodsA total of 86 cases of type 2 diabetes with acute hyperglycemia patients were randomly divided into experimental group (n=43) and control group (n=43).Two groups of patients underwent conventional exercise and diet adjustment intervention, control group was treated with insulin, continuous injection of 14d, experimental group was treated with Baihu decoction based on control group, 7d was taken for one courses, two course in all.The clinical symptoms of the two groups were compared, and the FPG, 2hPBG, HbAlc levels was detected in two groups pre- and post-reatment, the serum IL-6, hs-CRP, TNF-α, LP, APN, Cor were detected by enzyme linked immunosorbent assay method.ResultsThe total effective rate was 91.7% in experimental group, higher than 76.7% in control group(P<0.05).After treatment, FPG, 2hPBG, HbAlc, IL-6, hs-CRP, TNF-α levels in two groups were all significantly decreased (P<0.05), and those indexes in experimental group were significantly lower than those in control group (P<0.05).After treatment, APN and LP were significantly decreased, Cor was significantly increased in two groups(P<0.05), and the LP and APN in experimental group were significantly lower and Cor was significantly higher than that in control group (P<0.05).ConclusionBaihu decoction combine with insulin can significantly improve the clinical symptoms in type 2 diabetes with acute hyperglycemia patients, reduce the level of blood glucose and cytokines, and its mechanism may be relate to the increase APN level, reduce the LP and Cor levels.

Baihu decoction; type 2 diabetes; acute hyperglycemia; inflammatory factor; insulin

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.34

重庆市科委基础与前沿研究计划项目(cstc2014jcyjA10059)；重庆市社会科学规划项目(2015YBSH043)

游莉，女，硕士，研究方向：临床药学与药理学，E-mail：yh_jzwh@126.com；吴宗辉，通信作者，男，硕士，教授，硕士生导师，研究方向：康复医学与全科医学，E-mail：eye_windows@163.com。

R587.1

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