银杏叶提取物注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的Meta分析

翁绕波,谷雪梅

(1.温州医科大学附属舟山医院 内分泌科，浙江舟山 316000;2.温州医科大学附属第一医院 内分泌科，浙江温州 325000)

银杏叶提取物注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的Meta分析

翁绕波1,谷雪梅2Δ

(1.温州医科大学附属舟山医院 内分泌科，浙江舟山 316000;2.温州医科大学附属第一医院 内分泌科，浙江温州 325000)

目的 系统评价试验组(银杏叶提取物注射液联合甲钴胺)与对照组(单用甲钴胺)对治疗糖尿病周围神经病变患者的临床疗效。方法 检索中国知网全文数据库(CNKI) 、维普数据库(VIP)、万方数据库、PubMed，Cochrane图书馆及Google学术搜索等(检索文献截止时间为2015年12月31日)，收集有关银杏叶提取物注射液联合甲钴胺治疗对糖尿病周围神经病变患者疗效的随机对照研究。应用Rev.Man 5软件进行META分析，绘制森林图和漏斗图。结果 共获得符合标准的研究21个，共1745例糖尿病周围神经病变患者，其中试验组905例，对照组840例。Meta分析结果显示，试验组总有效率优于对照组(RR=1.40, 95%CI: 1.31～1.48)，运动神经正中神经(MD=5.39,95%CI: 3.90～6.87)和腓总神经(MD=5.33, 95%CI: 3.82～6.83)、感觉神经正中神经(MD=4.31，95%CI: 2.89～5.74)和腓总神经(MD=4.10, 95%CI: 2.67～5.54)传导速度均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 银杏叶提取物注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变患者的RCT设计存在缺陷，影响研究结果的真实性和可靠性；银杏叶提取物注射液联合甲钴胺可提高临床疗效，改善神经传导速度；由于纳入的研究数量较少，研究质量不统一，仍需开展更多高质量的临床随机对照试验来进一步验证该项结果。

银杏叶提取物；甲钴胺；随机对照试验；Meta分析

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常见的并发症之一[1-2]，60%～90%的糖尿病患者均有不同程度的糖尿病周围神经病变。目前，临床上对于糖尿病周围神经病变尚无确切的治疗方法，没有特异性的药物，主要采取严格控制血糖、神经修复、改善神经代谢及微循环、改善代谢紊乱等综合治疗方法。甲钴胺是一种内源性辅酶B12，是治疗糖尿病周围神经病变较为有效的临床药物，研究发现其对神经组织具有良好的传递性，易于转移至神经细胞的细胞器中，通过甲基转换反应促进细胞内物质的代谢；还可以提高甲硫氨酸合成酶的活性，促进卵磷脂合成，加速髓鞘的形成。银杏叶提取物具有活血化瘀通络的作用，研究显示，其可以清除氧化自由基，调节多种抗氧化酶活性，通过扩张微血管，增加局部血液量，抑制血小板聚集，起到改善微循环的作用。近年来不断有关于银杏叶提取物注射液联合甲钴糖尿病患者疗效的报道，但样本量小。本文采用Meta分析方法对银杏叶提取物注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变患者的临床疗效和安全性进行分析，从而评价联合治疗方案的作用，以便为临床治疗糖尿病神经病变提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源(检索策略) 计算机全面检索中国知网全文数据库(CNKI) 、维普数据库(VIP)、万方数据库、PubMed，Cochrane图书馆及Google学术搜索。检索文献截止时间为2015年12月31日。英文检索词包括：Ginaton，ShuXueNing，mecobalamine，Randomized controlled trial，study，trial等，中文检索词为银杏叶提取物注射液、金纳多、舒血宁、甲钴胺、弥可保、随机、对照等，收集通过银杏叶提取物注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变患者疗效的相关文献。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：①研究中有明确的糖尿病周围神经病变诊断标准；②调查研究要求是随机对照试验或半随机对照试验；③研究中试验组为银杏叶提取物注射液联合甲钴胺，对照组为甲钴胺治疗。

1.2.2 排除标准：①关于糖尿病周围神经病患者的综述、报告；②重复发表、重复收录或资料雷同的相关研究；③数据不完整的研究，无法计算得出结局指标如总有效率、运动神经或感觉神经的正中神经和腓总神经传导速度等。

1.3 资料提取 提取的资料主要有：①一般资料：纳入研究的题目、第一作者姓名、研究时间及发表时间等。②研究的特征：纳入研究的例数、基线资料、设计方案、治疗措施、实施方法、疗程、是否随机分组、是否采用盲法及主要的研究结果等。③结果测量：各组样本量、计量资料的均数和标准差，计数资料的各种事件的发生人数等。

1.4 文献质量评价 由2位调查人员采用 Cochrane 系统评价员手册针对 RCT 的偏倚风险评估工具[3- 4]评价纳入研究的偏倚风险。

1.5 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.1 软件进行Meta合并统计量，并绘制森林图。对于计量资料选用均数差值(mean difference，MD)作为效应量，并计算95%的可信区间(confidence intervals，CI)。对于计数资料选用比值比(risk ratio，RR)作为效应量，并计算95%的可信区间(confidence intervals，CI)。采用Q检验方法对各研究进行异质性检验，并且计算异质性的大小I2=100%×(Q-df)/Q，检验水准设P>0.1和I2< 50 %，满足以上2个条件时表明合并效应量同质，说明纳入文献间是同质性，采用固定效应模型进行 Meta分析；反之说明文献间是异质性，采用随机效应模型[5-8]。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征 经过初步文献检索，共检索到461篇相关文献，经过进一步查重及阅读摘要和全文之后最终21项[2, 9-28]中文随机对照试验研究符合标准，共1745例糖尿病周围神经病变患者，其中试验组905例，对照组840例。研究时间2004～2015年；调查的样本量为40～122例；疗程为2～8w，见表1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的一般特征

续表

①总有效率，total effective rate；②运动神经正中神经传导速度(m/s)，the median nerve conduction velocity of motor nerve (m/s)；③运动神经腓总神经传导速度(m/s)，the common peroneal nerve conduction velocity of motor nerve (m/s)；④感觉神经正中神经传导速度(m/s)，the median nerve conduction velocity of sensory nerve；⑤感觉神经腓总神经传导速度(m/s),the common peroneal nerve conduction velocity of sensory nerve；NA表示未述及,not described

表2 纳入研究的文献质量评价

2.2 Meta分析

2.2.1 总有效率：共有18项研究试验报道了总有效率的比较，共纳入糖尿病周围神经病变患者1504例(试验组781例，对照组723例)。根据异质性检验结果(χ2=17.94,I2=5.0%,P>0.1)，表明纳入的研究之间不存在异质性，计算合并总有效率时采用固定效应模型分析。统计结果表明，试验组总有效率是对照组的1.40倍(RR=1.40, 95%CI: 1.31～1.48)。漏斗图显示明显对称，说明该项 Meta分析不存在发表偏倚，见图1、图2。

图1 试验组与对照组总有效率Meta分析的森林图Fig.1 Forest map of Meta analysis of total effective between experimental group and control group

图2 试验组与对照组总有效率Meta分析漏斗图Fig.2 Funnel plot of Meta analysis of total effective between experimental group and control group

2.2.2 运动神经正中神经和腓总神经传导速度(m/s)：共有10项研究试验报道了运动神经正中神经和腓总神经传导速度的比较，共纳入糖尿病周围神经病变患者849例(试验组444例，对照组405例)。根据异质性检验结果(χ2=143.38,I2=94.0%,P<0.01)，表明纳入的研究之间存在异质性，计算合并运动神经正中神经传导速度时均采用随机效应模型分析。统计结果表明，试验组对糖尿病周围神经病变患者中运动神经正中神经传导速度优于对照组(MD=5.39, 95%CI: 3.90～6.87)，见图3。根据异质性检验结果(χ2=200.01,I2=96.0%,P<0.01)，表明纳入的研究之间存在异质性，计算合并运动神经腓总神经传导速度时采用随机效应模型分析。统计结果表明，试验组对糖尿病周围神经病变患者中运动神经腓总神经传导速度优于对照组(MD=5.33, 95%CI: 3.82～6.83)，见图4。

图3 试验组与对照组运动神经正中神经传导速度Meta分析的森林图Fig.3 Forest map of Meta analysis of the median nerve conduction velocity of motor nerve between experimental group and control group

图4 试验组与对照组运动神经腓总神经传导速度Meta分析的森林图Fig.3 Forest map of Meta analysis of the common peroneal nerve conduction velocity of motor nerve between experimental group and control group

2.2.3 感觉神经正中神经和腓总神经传导速度(m/s)：共有10项研究试验报道了感觉神经正中神经和腓总神经传导速度的比较，共纳入糖尿病周围神经病变患者849例(试验组444例，对照组405例)。根据异质性检验结果(χ2=240.16,I2=96.0%,P<0.01)，表明纳入的研究之间存在异质性，计算合并感觉神经正中神经传导速度时均采用随机效应模型分析。统计结果表明，试验组对糖尿病周围神经病变患者中感觉神经正中神经传导速度优于对照组(MD=4.31, 95%CI: 2.89～5.74)，见图5。根据异质性检验结果(χ2=181.54,I2=95.0%,P<0.01)，表明纳入的研究之间存在异质性，计算合并感觉神经腓总神经传导速度时采用随机效应模型分析。统计结果表明，试验组对糖尿病周围神经病变患者中感觉神经腓总神经传导速度优于对照组(MD=4.10, 95%CI: 2.67～5.54)，见图6。

图5 试验组与对照组感觉神经正中神经传导速度Meta分析的森林图Fig.5 Forest map of Meta analysis of median nerve conduction velocity of sensory nerve between experimental group and control group

图6 试验组与对照组感觉神经腓总神经传导速度Meta分析的森林图Fig.6 Forest map of Meta analysis of the common peroneal nerve conduction velocity of sensory nerve between experimental group and control group

3 讨论

本文通过采取Meta分析对银杏叶提取物联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效和临床效应指标进行评价。共纳入21项符合标准的银杏叶提取物联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的中文随机对照试验，通过分析发现，联合用药相对于单一甲钴胺用药，其在临床疗效和神经传导速度方面具有明显的优势。其机制可能是舒血宁注射液能改善血流动力学和神经损伤局部，降低血管阻力，增加神经细胞的血液供应，使受损神经修复和再生，从而缓解DPN疼痛、麻木、感觉减退等临床症状[21-25]。

本次入选的RCTs质量分析：①目前中药注射剂联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的研究对随机序列产生的方法不够重视，未进行充分的随机化，无法有效的控制选择性偏倚，结果的真实性存在考究；②本次纳入的RCTs均未对产生的随机序列进行隐藏，影响了结论的真实性及可靠性；③由于中药制剂的特殊性，本次纳入的RCTs均未提及盲法，影响了结果的真实性；④本次纳入的RCTs样本量均偏小，没有一个研究样本量超过100例，没有对样本量进行计算，均未提及样本量估算的依据，导致检验效能降低；⑤本次研究纳入的RCTs大多数为描述临床基线特征统计学方法和统计量以及精确的P值，很难判定组件均衡性的好坏。

综上所述，银杏叶提取物注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变患者的RCT设计存在缺陷，影响研究结果的真实性和可靠性；银杏叶提取物注射液联合甲钴胺可提高临床疗效，改善神经传导速度；由于纳入的研究数量较少，研究质量不统一，仍需开展更多高质量的临床随机对照试验来进一步验证该项结果。

[1] 曹海平，李冉，郭景红.金纳多联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变36例临床观察[J].实用中西医结合临床，2004，4(3)：44-45.

[2] 高李，杨金锁，张建军.银杏叶注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].实用中医药杂志，2010,(8)：548-549.

[3] 钟文昭，吴一龙，谷力加.Review manager(revman)——临床医生通向meta分析的桥梁[J].循证医学，2003,3(4)：234-246.

[4] 李丝雨，李睿，田伟兰，等.氨茶碱联合中药治疗支气管哮喘的meta分析[J].中国循证医学杂志，2015,15(11)：1322-1326.

[5] Deeks JJ,Altman DG,Bradburn MJ.Statistical methods for examining heterogeneity and combining results from several studies in meta-analysis[J].BMJ Books,2005:285-312.

[6] Higgins JP,Thompson SG,Deeks JJ,et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].BMJ,2003,327(7414):557-560.

[7] Mantel N,Haenszel W.Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease[J].J Natl Cancer Inst,1959,22(4):719-748.

[8] DerSimonian R,Laird N.Meta-analysis in clinical trials[J].Control Clin Trials,1986,7(3):177-188.

[9] 林麒，田贤先.金纳多加弥可保治疗糖尿病周围神经病变的临床观察[J].中国全科医学，2004,7(12)：906-907.

[10] 王丹，姬仲.银杏叶提取物联合甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中国新医药，2004,3(4)：99-100.

[11] 赵春梅，赵迎春.金纳多联用甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中国厂矿医学，2005,18(2)：178-179.

[12] 班显明，王晓艺，陆生军.舒血宁与弥可保联合治疗2型糖尿病周围神经病变的临床观察[J].华夏医学，2005,18(6)：1019-1020.

[13] 王跃，徐巧玲，李军.舒血宁与弥可保联合治疗糖尿病周围神经病变临床研究[J].中国误诊学杂志，2006,6(10)：1846-1848.

[14] 陈杭军，余毅，孙晓玲.银杏叶提取物联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].中国热带医学，2006,6(9)：1650-1651.

[15] 龚兵.金纳多与弥可保联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].《现代保健：医学创新研究》 2007(10X)：127-128.

[16] 张琳钧，王海源.舒血宁注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床观察[J].青海医药杂志，2008,38(8)：16-17.

[17] 李军.金纳多联合弥可保注射液治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].医学信息(下旬刊)，2009(9)：88-88.

[18] 王芬，王志强.银杏叶注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].实用医技杂志，2009,16(2)：138-139.

[19] 崔洪玲.甲钴胺与金纳多联合治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].辽宁中医药大学学报，2010,12(7)：151-152.

[20] 张青春，李西平，常树晋.舒血宁联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].华北煤炭医学院学报，2010,12(2)：225-225.

[21] 刘晓云.舒血宁注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床观察[J].中国误诊学杂志，2010(6)：1343-1344.

[22] 肖树华，陈静.银杏叶注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变[J].华西医学，2010(6)：1135-1137.

[23] 孙炎.甲钴胺联合舒血宁注射液治疗糖尿病周围神经病变临床观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2011,32(19)：3130-3131.

[24] 丁炜光.银杏叶提取物注射液联合大剂量弥可保治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].沈阳医学院学报，2012,14(1)：17-18.

[25] 叶芳，黄雅玲，刘翠莲.银杏叶注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床价值[J].福建医药杂志，2012,34(4)：112-114.

[26] 周建党.甲钴胺联合银杏叶注射液治疗糖尿病周围神经病变80例疗效观察[J].内科，2013(1)：40-41.

[27] 杨佳.银杏叶提取物联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变神经电生理的影响[J].内蒙古中医药，2014,33(31)：8-9.

[28] 刘钰.舒血宁注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的临床研究[J].糖尿病新世界，2015,35(11)：78-79.

(编校：吴茜)

Efficacy of ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine in treatment of diabetic peripheral neuropathy：a Meta-analysis

WENG Rao-bo1， GU Xue-mei2Δ

(Department of Endocrinology, Zhoushan Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Zhousan 316000, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine treatment of diabetic peripheral neuropathy.MethodsCNKI, CBM, VIP, Wanfang, PubMed, Cochrane library and Google academic search and other databases were searched, the RCT related ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine treatment of diabetic peripheral neuropathy were collected.Meta analysis, drawing forest map and funnel plot by using Rev.Man 5 software.ResultsA total of 21 RCTs involving 1745 patients were obtained, 905 cases in experimental group and 840 cases in control group.Meta analysis showed that the total effective rate of the experimental group was better than that of control group (RR=1.40, 95%CI:1.31-1.48), the conduction velocity of motor nerve median nerve(MD=5.39, 95%CI: 3.90-6.87), common nerve(MD=5.33, 95%CI: 3.82-6.83), sensory nerve median nerve (MD=4.31, 95%CI: 2.89-5.74)and common nerve (MD=4.10, 95%CI: 2.67-5.54)in experimental group were better than those of control group, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionGinkgo biloba extract injection plus cobalt-amine peripheral neuropathy in patients with diabetes treatment RCT design flaws, affecting the results of the authenticity and reliability; ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine can improve the clinical efficacy and improve nerve conduction speed; due to less number of included studies, research quality is not uniform, still need to carry out more high quality randomized controlled trials to further validate the results.

ginkgo biloba extract; mecobalamine; RCT; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.63

翁绕波，女，硕士在读，研究方向：内分泌学，E-mail： 97252850@qq.com，谷雪梅，通信作者，女，主任医师，研究方向：内分泌学，E-mail：snowxm@126.com。

[文献标识码] A