AGEs对冠心病患者支架术后再狭窄的影响

陈　淼，武　星，王国兴*

(首都医科大学附属北京友谊医院 1.急诊科；2.心脏内科，北京100050)



AGEs对冠心病患者支架术后再狭窄的影响

陈淼1，武星2，王国兴1*

(首都医科大学附属北京友谊医院 1.急诊科；2.心脏内科，北京100050)

目的探讨糖基化终末产物(AGEs)对PCI术后1年再狭窄率的影响。方法选取自2012年至2013年收入我院接受择期PCI治疗的患者，以AGEs水平的平均值将患者分成低AGEs和高AGEs组，记录介入血管支数，支架数目、再狭窄发生率。结果低AGEs组和高AGEs组两组基础状态包括性别、年龄、高血压病史等均无统计学差异(P>0.05)，两组间介入血管支数，支架数目无统计学差异(P>0.05)。两组间PCI术后再狭窄发生率存在明显差异。结论AGEs增加PCI术后1年再狭窄发生率。

糖基化终末产物；再狭窄

(ChinJLabDiagn,2016,20:1289)

晚期糖基化终末产物(AGEs)是一组蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基因与还原糖的醛基发生非酶性糖基化反应所形成的一系列高度活性络产物的总称[1]。它们通过细胞内外基质蛋白的交联或与特异性受体结合，如AGEs受体(RAGE)，改变组织功能和机械特性[2]。在正常老年人、糖尿病患者、肾功能不全或慢性炎症患者均发现有AGEs生成和沉积的增加[3]。许多研究表明血浆和组织AGEs水平与糖尿病的微血管及大血管并发症相关[4,5]，冠心病合并糖尿病患者的AGEs水平明显高于单纯糖尿病患者[6]。另一项有关糖尿病肾病的研究发现动脉血管壁中的AGE含量明显高于非糖尿病患者。另一项研究发现对于1型糖尿病患者升高的AGE水平是主要心血管事件的独立预测因子(独立于其他已公认的危险因素如年龄、体重指数、吸烟、高血压和高脂血症)[7]。

目前AGEs对于冠脉支架术后再狭窄的影响尚不明确，因此我们设计了此研究旨在观察AGEs水平与冠脉再狭窄的关系。为了排除血糖干扰，我们选择非糖尿病患者，以单纯观察AGEs与冠脉再狭窄的关系。

1　材料与方法

1.1研究对象入组标准：自2012年至2013年收入我院接受择期PCI治疗的患者。因AGEs的沉积与年龄相关，为排除年龄干扰，入组的患者年龄介于50-60岁之间。排除标准：糖尿病，既往接受PCI或CABG治疗，慢性心功能衰竭，风湿免疫系统疾病，严重肝肾功能不全，口服激素。

1.2受试者分组采用荧光光度计(360/440 nm波长)测定受试者的血清AGE含量，以AGEs水平的平均值将患者分成低AGEs和高AGEs组。本研究获得研究单位伦理委员会批准，患者入选时要求签署知情同意书。

1.3冠脉造影检查运用定量冠状动脉造影统一进行定量术前冠状动脉造影分析，所有患者术前3天开始服用阿司匹林300 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次。球囊预扩张后置入支架治疗。

1.4随访全部患者均在术后每月进行随访。如出现心绞痛症状行冠状动脉造影，观察支架植入术后再狭窄发生率，支架内狭窄程度大于50%定义为再狭窄。

1.5统计学方法采用SPSS13.0软件对数据进行统计分析。计量数据以平均值±标准差表示，两组间比较采用t检验，两组间计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。以Kaplan-Meier法绘制两组支架内再狭窄患者首发心绞痛时间图表，并以Log-rank法比较。

2　结果

两组间性别、年龄、高血压吸烟饮酒史等无明显差异，详见表1。两组间PCI血管及支架数目无显著差异，随访期间无患者失访及死亡，总计1年内18人因疑似心绞痛症状复查造影(低AGEs组6人，高AGEs组12人)。AGEs明显增加支架内再狭窄的发生率(P=0.031)(图1)。确诊支架内再狭窄患者的术后首发心绞痛时间也存在明显差异，见图2。

表1　两组患者一般情况比较

CHOL:总胆固醇; TG:甘油三酯; LDL-C:低密度胆固醇; HDL:高密度胆固醇;LVEF：左室射血分数；AGEs：糖基化终末产物 SBP：收缩压；DBP：舒张压

3　讨论

蛋白、脂质和核酸通过无酶糖化和氧化生成AGEs的过程称为美拉德反应[8]。由于人血清中醛基葡萄糖的含量较高，使其在蛋白质的糖化中起主要作用[9]。机体中富含醛基的葡萄糖、果糖等与富含氨基的多种氨基酸、蛋白质分子发生缩合反应，生成薛夫碱，其结构不稳定，可发生分子内重排而生成结构较稳定的阿马多里重排产物。以上两步反应均属可逆反应，生成的产物称为早期糖基化产物。之后该产物经过一系列脱水、氧化和化学重排，产生高活性的羰基化合物，进而与蛋白质的自由氨基发生凝聚，生成不可逆的终末产物，称为AGEs[10]。

图1　两组再狭窄人数比较

图2　两组首发心胶痛时间比较

合并冠心病的糖尿病患者的AGEs水平是明显升高的。在糖尿病合并冠心病患者的粥样硬化斑块中发现了AGEs成分，提示AGEs参与了糖尿病患者的动脉粥样硬化进展[11]。此外，AGE水平可作为糖尿病患者动脉粥样硬化程度的独立预测指标[12]。阻塞性冠心病患者的AGE水平明显高于非阻塞性冠心病患者，且与动脉粥样硬化程度相关[13]AGE水平还能影响糖尿病合并冠心病患者的再血管化成功率[14]。而本研究发现AGEs水平较高组的PCI术后再狭窄率明显增加，且再狭窄的长度与AGEs水平明显相关。

目前AGEs引起支架后再狭窄的机制尚不明确，考虑与以下两条通路相关：①细胞外蛋白间交联影响组织机械特性并改变低密度脂蛋白的结构[15]；②与细胞表面的RAGE受体结合激活多个细胞内信号通路[16]。

AGEs合成是一个长期过程，因此往往影响的是生存期较长的蛋白。细胞外间质蛋白由于更替时间较长因此易受AGEs影响[17]。其它细胞外基质蛋白如Ⅰ型胶原和弹性蛋白发生糖化交联后僵硬度增加且不易被降解[18]，如此便会促进血管僵硬。AGEs通过糖化反应改变低密度脂蛋白的结构，因此能阻止机体通过正常途径清除LDL，从而使血单核细胞吸收LDL后转变为泡沫细胞并进而促进动脉粥样硬化进展[19]。

血浆和组织中高水平AGEs激活RAGE后可诱导多个细胞内信号通路，这些信号通路参与了多个糖尿病并发症的病理生理过程，如动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病肾病和慢性炎症[20]。有研究发现循环中的AGEs与内皮上的RAGE结合后激活多个信号传导通路促进内皮功能不全，如激活尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶进而诱导氧自由基(ROS)生成。ROS通过修饰细胞蛋白、脂质和核酸而改变其生理功能，因此ROS在糖尿病引起的心血管并发症中起到了关键作用。在RAGE基因和低密度脂蛋白受体(LDLr)基因双基因敲除小鼠中，高脂喂养12周后，双基因敲除小鼠较LDLr单基因敲除小鼠动脉粥样斑块损伤面积、巨噬细胞的聚集均减轻，ICAM-1及VCAM-1在主动脉中的表达均下降，血管壁细胞的氧化应激水平下降[21]。和糖尿病ApoE-/-单基因敲除小鼠相比，在糖尿病RAGE-/-/ApoE-/-双基因敲除小鼠中，动脉粥样斑块显著的减轻，主动脉NF-κB p65亚基，炎症因子包括VCAM-1、MCP-1和NADPH氧化酶亚基包括gp91phox、p47phox和rac-1表达显著下降[22]。

此外，AGEs还可以通过其它途径刺激血管平滑肌细胞的增殖，例如，AGEs-RAGE诱导ERK活化，增加Na/H交换体-1(NHE1)的活性，引起细胞内H离子水平下降，促进平滑肌细胞的增殖。因为NHE1可以引起细胞内钠离子水平的增加，可随之促进钙离子进入细胞内，增加细胞内游离钙离子的水平，并参与平滑肌细胞的增殖[23]。

以上这些机制可能都参与了支架术后再狭窄，本研究虽然发现AGEs明显增加PCI术后1年再狭窄发生率，但因是小规模临床试验，无法明确机制，因此还需更多的大型临床及基础研究增加试验结果可信度并进一步明确机制。

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The effects of advanced glycation end products on the post-PCI restenosis

CHEN Miao,WU Xing,WANG Guo-xing.

(Beijing Friendship Hospital Capital Medical University,Beijing 100050,China)

ObjectiveInvestigateing the effect of atorvastatin on effects of advanced glycation end products on the PCI restenosis in patients without diabetes.Methods70 coronary heart disease patients undergoning percutaneous coronary intercention(PCI),aged from 50 to 60 years old were selected.Patients were divided into two groups according advanced glycation end pruoducts level.The numbers of PCI vessels and stents,restenosis incidence were recorded.ResultsAt baseline,there were no difference in the age,sex,smoke history,hypertension between the two groups(P>0.05).While an absolute higher restenosis incidence can be observed in the high AGEs group;ConclusionAGEs elevated the restenosis icidence in the patients without diabetes.

advanced glycation end product，percutaneous coronary intercention restenosis

1007-4287(2016)08-1289-04

R541.4

A

陈淼(1983-)，首都医科大学附属北京友谊医院急诊科主治医师，硕士。

2015-06-15)