行气活血健脾利水方联合雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的临床研究

邹 红 任建萍 缪晚虹

·论著：临床研究·

行气活血健脾利水方联合雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的临床研究

邹 红 任建萍 缪晚虹

目的观察在常规激光和雷珠单抗治疗中，联合或者不联合中药治疗对于糖尿病性黄斑水肿（DME）的临床效果。方法将51例（51只眼）DME患者分成治疗组和对照组。治疗组25例（25只眼），治疗前视力低于0.1者4只眼（16.0%），0.1～0.4者15只眼（60.0%），0.4以上者6只眼（24.0%）；黄斑平均厚度（409.3±25.1）μm。对照组26例（26只眼），治疗前视力低于0.1者4只眼（15.4%），0.1～0.4者17只眼（65.4%），0.4以上者5只眼（19.2%）；黄斑平均厚度（397.2±24.3）μm。两组基线差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组予玻璃体腔内注射雷珠单抗，格栅光凝，并口服行气活血健脾利水方免煎颗粒12周。对照组口服药物予中药安慰剂12周，玻璃体腔注射及激光治疗同治疗组。观察两组患者治疗前后最佳矫正视力（BCVA）以及黄斑部视网膜平均厚度等情况的变化。结果（1）BCVA：治疗12周后，治疗组25例（25只眼）中视力提高11只眼，视力不变10只眼，视力下降4只眼，视力未下降率84.0%。对照组26例（26只眼）的相应眼数为13只眼、6只眼、7只眼，视力未下降率73.1%，组间差异无统计学意义（χ2=0.899，P=0.343）。（2）黄斑部视网膜平均厚度：治疗组治疗2周、4周、8周、12周时的黄斑部平均厚度分别为（271.7±28.6）μm、（272.3±23.5）μm、（279.5±19.2）μm、（292.4±21.6）μm；对照组的相应数值为（279.1±25.3）μm、（285.2±22.6）μm、（309.2±25.7）μm、（336.1±23.1）μm。两组治疗后各时点的黄斑视网膜厚度均较治疗前降低（P＜0.05），治疗8周、12周时，治疗组黄斑部厚度明显低于对照组（P＜0.05）。结论激光前玻璃体内注射雷珠单抗药物，可以明显减轻DME患者的黄斑水肿并有利于激光治疗，而联合中药疗效更优。

糖尿病性黄斑水肿；雷珠单抗；格栅光凝；免煎中药颗粒

糖尿病性黄斑水肿（diabeticmacularedema，DME）是糖尿病患者常见并且严重的眼部并发症之一。糖尿病患者由于糖代谢异常引起视网膜微血管的异常，表现为微动脉瘤、出血、渗出、视网膜缺血，进而发生黄斑水肿甚至增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR），严重影响患者的生活质量。目前黄斑部格栅光凝或还是DME的主要治疗方法〔1〕。然而，由于病情本身的进展以及激光治疗的刺激，常常在激光治疗后黄斑水肿更加严重，使得患者也对激光治疗的效果产生怀疑。

我们前期临床研究显示，中药联合激光（即行气活血健脾利水方免煎颗粒剂联合激光治疗）比单纯激光治疗能更有效的保护患者视力，但是，效果比较缓慢。我们对部分患者玻璃体腔内注射雷珠单抗药物后再进行激光光凝，发现黄斑水肿消退较快，并且有利于激光的治疗，那么再联合中药后效果会如何呢？故而我们进行了激光和雷珠单抗治疗联合或者不联合中药的临床治疗效果观察，现将结果报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

研究对象为2010年8月至2014年12月间我院眼科收治的有临床意义的糖尿病黄斑水肿的患者。有临床意义黄斑水肿的定义〔1〕：具备以下一项或一项以上者。（1）视网膜水肿增厚在距黄斑中心500 μm区域，或小于500 μm；（2）硬性渗出位于距黄斑中心500 μm区域，或小于500 μm，并伴有邻近视网膜增厚；（3）视网膜增厚至少有1个视盘直径（disk diameter，DD）范围，其任何部位病变皆距黄斑中心1 DD范围之内。纳入标准：（1）确诊为有临床意义的糖尿病黄斑水肿者；（2）年龄18～70岁，单眼入组，性别不限；（3）黄斑水肿病程0.5～2个月；（4）纳入眼日常生活视力≥0.05；（5）纳入观察前未服用其他中药治疗，或既往服用其他中药已停用14 d及以上者。排除标准：明显有增殖牵引等因素导致的糖尿病性黄斑水肿。

1.2 分组治疗

按受试者自愿接受的治疗方案分组。全部患者治疗前以及治疗期间均注意调整血糖、血压等全身情况。治疗组：中药联合激光和雷珠单抗治疗。对照组：安慰剂免煎颗粒联合激光和雷珠单抗治疗。（1）激光和玻璃体注药术由同一术者完成，眼内注射前3 d使用左氧氟沙星滴眼液点眼。（2）行气活血健脾利水方组成：黄芪20 g，当归12 g，生地黄12 g，桃仁9 g，红花9 g，赤芍12 g，枳壳9 g，川芎9 g，香附9 g，茯苓12 g，白术10 g，薏苡仁20 g；以上组方制成颗粒制剂，每日2次，早晚冲服，疗程为12周。（3）玻璃体注射雷珠单抗操作：无痛碘消毒结膜囊后，选取颞下方角膜缘后3.5 mm进针，玻璃体腔注射雷珠单抗药物0.075 ml，联合口服免煎颗粒剂，5 d后进行激光治疗。激光方法：在眼底检查及荧光素眼底血管造影结果指导下，由固定人员进行标准激光治疗（倍频532 nm眼底激光治疗仪，NIDEK公司）。对有临床意义的黄斑水肿，激光参数为：光斑大小50～100 μm，功率100 mW，时间0.1s格栅光凝治疗，激光程度为Ⅰ～Ⅱ级光斑反应，淡灰白斑为宜，间隔为1.5个激光斑。格栅激光范围：黄斑中心凹半径1 000 μm以外至上下血管弓，即距离黄斑中心凹1.5个视乳头直径（Papilla diameter，PD）外。

1.3 观察指标

表1 两组糖尿病性黄斑水肿患者治疗前后黄斑部视网膜平均厚度比较（，μm）

表1 两组糖尿病性黄斑水肿患者治疗前后黄斑部视网膜平均厚度比较（，μm）

注：同一时间组间比较，采用两独立样本t检验。治疗前后组内比较，采用配对t检验，①与治疗前比较P＜0.05

治疗前治疗2周治疗4周治疗8周治疗1 2周治疗组2 5 4 0 9 . 3 ± 2 5 . 1 2 7 1 . 7 ± 2 8 . 6①2 7 2 . 3 ± 2 3 . 5①2 7 9 . 5 ± 1 9 . 2①2 9 2 . 4 ± 2 1 . 6①对照组2 6 3 9 7 . 2 ± 2 4 . 3 2 7 9 . 1 ± 2 5 . 3①2 8 5 . 2 ± 2 2 . 6①3 0 9 . 2 ± 2 5 . 7①3 3 6 . 1 ± 2 3 . 1①t值1 . 7 5 4 1 . 8 1 2 1 . 9 2 4 2 . 7 1 4 2 . 2 1 7 P值0 . 6 6 0 0 . 6 1 0 0 . 5 7 0 0 . 0 4 0 0 . 0 3 0组别眼数（只）

1.3.1 视力：按照国际标准视力表的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），参照如下标准来评定疗效〔2〕：（1）BCVA提高2行以及2行以上者为视力提高；（2）BCVA不变或提高、下降不到2行者为视力不变；（3）BCVA下降2行或以下者为视力下降。

1.3.2 黄斑视网膜厚度：采用光学相干断层扫描技术（Optical Coherence Tomography，OCT），分别于治疗前以及口服中药或安慰剂治疗2周、4周、8周、12周时，观察黄斑部视网膜平均厚度的变化。

1.3.3 视网膜血管情况：治疗前后采用荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查，观察黄斑部血供以及血管渗漏情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基本情况比较

共纳入受试者51例（51只眼）。男性27例，女性24例，年龄26～65岁，1型糖尿病18例，2型糖尿病33例。治疗组25例（25只眼），男13例，女12例；平均年龄（42.9±8.5）岁；视力＜0.1者4只眼（16.0%），0.1～0.4者15眼（60.0%），0.4以上者6眼（24.0%）。对照组26例（26只眼），男性14例，女性12例；平均年龄（43.7±9.1）岁；视力＜0.1者4只眼（15.4%），0.1～0.4者17只眼（65.4%），0.4以上者5只眼（19.2%）。两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 BCVA

治疗12周后，治疗组25例（25只眼）中发生黄斑水肿或者加重（视力下降2行或者2行以上）者4只眼，视力提高者11只眼，不变者10只眼，视力未下降率84.0%。对照组26例（26只眼），视力下降2行或者2行以上者7只眼，视力提高者13只眼，不变者6只眼，视力未下降率73.1%，视力下降者中有

3 讨论

糖尿病性黄斑水肿（diabeticmacularedema，DME）是糖尿病视网膜病变中严重影响患者视力的并发症〔1-3〕。由于糖尿病视网膜病变中视网膜毛细血管闭锁，组织缺血、缺氧，破坏了血-视网膜屏障，视网膜血管内血液成分渗漏至细胞外导致DME。血-视网膜屏障分为内屏障和外屏障：内屏障（由视网膜毛细血管内皮细胞的紧密连接构成）的破坏使视网膜内微血管通透性增加，导致细胞外液聚集在神经纤维3例采用眼内注射雷珠单抗后再次补充激光治疗。治疗组和对照组间BCVA比较，χ2=0.899，P=0.343，差异无统计学意义。

2.3 视网膜黄斑平均厚度比较

治疗前视网膜黄斑平均厚度，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），黄斑部平均厚度两组间比较，在治疗8周、12周时差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。两组在治疗后与治疗前黄斑厚度的差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗后黄斑水肿均明显减轻（表1）。

2.4 视网膜荧光素眼底血管造影情况

两组患者的黄斑部FFA结果显示，治疗前均可见云雾状高荧光素渗漏，造影后期表现黄斑部花瓣状高荧光渗漏。在治疗后4周的FFA中，治疗组中有18例荧光素渗漏减轻，余下7例表现为云雾状荧光素渗漏；对照组中有12例荧光素渗漏减轻，余下14例表现为云雾状荧光素渗漏。在治疗后12周的FFA检查中，治疗组中有11例无明显渗漏，4例花瓣状高荧光素渗漏，10例表现为部分云雾状荧光素渗漏；对照组中有13例无明显渗漏，7例花瓣状高荧光渗漏，6例表现为部分云雾状荧光素渗漏。经过12周治疗后两组黄斑区荧光素渗漏均有明显好转。在治疗过程中，对所有患者监测血糖，发现血糖波动明显者，更容易出现视网膜血管荧光素渗漏加重。

2.5 并发症

所有眼内注射雷珠单抗后完成激光者，未发生与眼内注射有关的眼表以及眼内感染等不良事件。层和内核层之间；外屏障（由视网膜色素上皮细胞的紧密连接构成）的损害使脉络膜毛细血管内的液体进入视网膜神经感觉层，而由于视网膜色素上皮泵功能下降，减少了液体从视网膜神经感觉层流向脉络膜毛细血管。另外，黄斑缺血引起中心凹旁毛细血管血流减少或无灌注、拱环破坏引起细胞性黄斑水肿，对于这些病例无论做与不做光凝治疗或者眼内是否注射雷珠单抗，视力预后都比较差。

激光治疗糖尿病性黄斑水肿旨在破坏视网膜外层中耗氧高的视细胞和视网膜色素上皮细胞，再者激光斑萎缩变薄后增加了脉络膜到视网膜外层的透氧量，从而减轻黄斑水肿以及预防更严重的并发症发生〔4-5〕。但激光治疗不能改善视网膜微循环，尤其对于有黄斑拱环破坏、黄斑缺血者不适合激光治疗。我们前期的临床研究表明，口服行气活血健脾利水方免煎颗粒剂联合激光治疗可以较好地保护患者的视功能〔5〕。方中黄芪、当归益气活血利水，为君药；生地黄、赤芍凉血活血，枳壳、香附、川芎行气活血，茯苓、白术健脾利水，同为臣药；佐以桃仁、红花活血化瘀，薏苡仁健脾渗湿，全方共奏行气活血、健脾利水之功。

大量研究表明玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗DME取得了令人鼓舞的效果〔6〕，在国外建议连续3～6次眼内注射雷珠单抗后再延迟激光取得更加令人满意的视觉效果。然而，这一点因费用高昂目前在我国难以推行。故此，我们采用眼内注射雷珠单抗后再进行激光治疗，注射后一方面可以立竿见影的减轻黄斑水肿，尤为重要的是为激光治疗创造了有利条件（更小的激光能量，更小的创伤，保留更多的视功能）。我们观察认为：玻璃体腔内注射雷珠单抗可以明显减轻黄斑水肿，并有助于随之的激光格栅治疗，这样的联合治疗能很快减轻DME。Ferraz DA等〔7-8〕也认为眼内注射雷珠单抗联合激光治疗DME更加有效。但是，临床上在眼内注射雷珠单抗治疗后1个月左右水肿会复发，远期临床效果不尽人意；加之药物昂贵，并不是所有患者都能负担雷珠单抗的持续治疗；而且雷珠单抗和激光治疗并不能改善黄斑的微循环，不能从根本上治疗黄斑水肿。故我们在此基础上，观察了常规激光加雷珠单抗治疗和是否联用中药治疗进行对照，观察治疗前后视力、视网膜黄斑部厚度等指标。在治疗前两组间视力以及黄斑厚度等差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组的患者：治疗后视力未下降率84.0%，发生黄斑水肿或者加重（视力下降2行或者2行以上）者，占16.0%。对照组患者：治疗后视力未下降率73.1%，发生黄斑水肿或者加重（视力下降2行或者2行以上）者占26.9%。两组间的视力差异无统计学意义（χ2=0.899，P=0.343，P＞0.05）。两组在治疗后与治疗前黄斑厚度的差异均有统计学意义（P＜0.05），黄斑部平均厚度两组间比较，在治疗8周、12周时差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组的黄斑水肿明显轻于对照组。表明两种治疗都能减轻黄斑水肿的厚度、减少视力的损害，而且我们可以看到治疗组的患者黄斑水肿减轻维持时间能更久。虽然两组间治疗后视力改善无明显差异，也可能与观察期短以及样本量不够大等有关，需要以后可以进一步随访。我们联合行气活血健脾利水方通过改善黄斑部微循环从根本上治疗黄斑水肿取得了较好的疗效，尤其对于有黄斑部缺血因素的DME患者更有意义。

本研究结果提示，先行眼内雷珠单抗注射再联合激光治疗和口服中药，能较快减轻黄斑水肿、降低激光治疗的能量、增加激光治疗的有效性，运用中药改善视网膜微循环并保护黄斑的功能，对提高和维持患者视力有积极的意义。

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Clinical research of anti-VEGF combined with move-qi activate-blood diuresis and fortify-spleen treatment on diabetic macular edema

ZOU Hong,REN Jianping,MIAO Wanhong.Ophthalmology Department, Shanghai Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200021, China

OBJECTIVETo observe clinical effects of laser and Ranibizumab treatment combined with and without traditional Chinese medicine therapy on diabetic macular edema（DME）.METHODSFifty-one patients（51 eyes）were divided into treatment group（25 cases）and control group（26 cases）.Before treatment,all patients were monitored for blood sugar and blood pressure and were intervened if necessary.All accepted oral decoction-free granules and intravitreal injection of Ranibizumab therapy,and then underwent laser after 5 days.Treatment group: managed by move-qi activate-blood diuresis and fortify-spleen decoction-free granules combined laser and Ranibizumab treatment;Control group:treated by placebo granules combined with laser and Ranibizumab.All patients were inspected before,after laser treatment and 1 week,2 weeks,3 weeks,1 month,2 months,3 months thereafter as follow-up for visual acuity,intraocular pressure,macular thickness changes.RESULTSIn of all 51 patients with DME,male were 27 cases（27 eyes）,female were 24cases（24eyes）,age ranged from 29 to 62;18 cases were typeⅠdiabetes,33 cases were typeⅡdiabetes.Treatment group included 25 cases（25eyes）while control group consisted 26 cases（26eyes）, observe in laser during and after 3 months follow-up, visual acuity and macular thickness.Treatment group:before treatment,4 eyes（16.0%）was less than 0.1,15 eyes（60.0%）were between 0.1 and 0.4,6 eyes（24.0%）were 0.4 or above;macular edema or determination cases（vision decreased for 2 lines or above）were 4 eyes（16.0%）.Control group:before treatment,4 eyes（15.4%）was less than 0.1,17 eyes（65.4%）were between 0.1 and 0.1,5 eyes（19.2%）were 0.4 or above;macular edema or determination cases（vision decreased for 2 lines or above）were 7 eyes（26.9%）.Before treatment,eyesight as well as other base line data between two groups had no obvious statistical significance（P＞0.05）.After treatment,final vision was of no statistically difference between groups（P＞0.05）.Eight weeks and twelve weeks after treatment,macular thickness between the two groups was statistically different（P＜0.05）,and the treatment group was better than the control group;after treatment,macular thickness of two groups all decreased significantly（P＜0.05）which indicated that macular edema was significantly reduced.CONCLUSIONSIntravitreal injection of Ranibizumab before the laser treatment could significantly alleviate the edema of the DME case and improve the effect of laser.Moreover,if combined with move-qi activate-blood diuresis and fortify-spleen decoction,it would further boost clinical effects.

diabetic macular edema;Ranibizumab;grid laser photocoagulation;decoction-free granule of traditional Chinese medicine

R774.5；R587

A

1002-4379（2016）02-0071-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.02.001

上海市中医药事业发展三年行动计划（重大研究）基金资助课题（ZYSNXD-CC-ZDYJ046）

上海中医药大学附属曙光医院眼科，上海200021

缪晚虹，E-mail：miaowanh@126.com